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具有官能化四氟乙烯碎片的硅试剂：

醛的制备和偶联

摘要：一种新型含氟官能团的氟硅试剂的四氟乙烯片段是由两种CF₂结构单元制备的：溴二氟乙酸乙酯和（溴二氟甲基）三甲基硅烷。关键环节C-C的成键步骤涉及到二氟卡宾的加成或者是环丙烷的重排序列。在氟化钾存在下的条件下，硅试剂与醛和活性偶氮甲碱发生偶联。

氟化硅烷构成合成有价值的有机氟化合物的重要试剂的类别。虽然这些试剂通常都是在空气中稳定的，并且它们本身对亲电子试剂没有什么反应性，但是当它们在被合适的路易斯碱活化时显示出亲核反应性。因此，氟化硅烷已被广泛用作与碳氧，碳氮和碳碳键反应的亲核氟化片段的来源，以及在过渡金属催化交叉偶联Ruppert-Prakash试剂（(Me₃SiCF₃)及其同系物(Me₃SiCF_{2n 2})）是最经常用的硅烷，并且已经研究得相当充分了。同时，目前含有CF₂CF₂单元的官能化硅烷非常少见，这很可能与其合成的方法有限有关。事实上，用于制备这种硅烷的一般方法是依赖于二溴四氟乙烷作为起始化合物并涉及到一个溴的取代和另一个的还原性甲硅烷基化（方案1）。

方案1.功能化硅试剂

鉴于对于具有四氟乙烯片段的化合物越来越感兴趣，所以带有可修饰官能团的氟化硅烷的制备变得非常重要的。在这个地方，我们描述了新的硅试剂，酯和酰胺取代的硅烷1，其可以容易地从溴二氟乙酸乙酯和二氟卡宾的来源获得。 该过程构成了两个不同CF₂片段之间C-C键形成过程的一个罕见例子。我们的概念是基于我们小组在最近报道的二氟超大分子记录方法通过用乙腈中的锌和氯代硅烷处理溴代二氟乙酸乙酯，首先转化成为甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇（方案2）。

方案2.试剂1a的合成

该反应与收率一起进行大约为40％。（Me₃SiCF₂Br）和六甲基磷酰胺（HMPA）与六氟磷酸三乙酯（HMPA）反应， 经过蒸馏以后，以（Me₃SiCF₂Br）为标准来计算得80％收率的产物1a。关于该机理，（Me₃SiCF₂Br）和（HMPA）的组合产生容易加入2的富电子双键的二氟卡宾。环丙烷3是不稳定的，并且不能通过监测通过（F NMR）光谱的反应。当它形成之后，它可以迅速重新排列成产物1a，跟由非氟化乙烯酮缩醛衍生的环丙烷的反应相类似。不过到目前为止尚不清楚将3重排成1a的机理，但是由于强烈的解离C-C键断裂捐赠氧原子似乎是很可能的。

作为氟化硅试剂，硅烷1a首先在苯甲醛4a上发生反应（方案3）。在各种条件下，形成一种含有少量预期产物5a的复杂混合物。其中铝离子是当在亚胺盐6与硅烷1a偶联时，加成产物7a完全形成的，如F NMR所证明的，但是我们却不能通过硅胶色谱法分离出它来。 这些存在的事实可能与酯羰基的高亲电子活性有关，这是导致5a（或其醇盐形式）的环化或7a在硅胶上的分解的原因。 相应地，当用吡咯烷处理含有7a的粗物质时，形成酰胺7b，并且在常规色谱法后容易分离，收率为46％。

方案3.硅烷1a的反应

与酯7a相比，酰胺7b的稳定性增加，促使我们通过将酯转化为酰胺基来修饰硅烷1a。 应该指出的是，在亲核的条件下氟化硅烷的侧链的修饰由于C-Si键的易裂解而存在一定的问题。 事实上，硅烷1a与吡咯烷的相互作用提供了protodesilylated产物的混合物（方案4）。 令人欣慰的是，1a与N-甲硅烷基吡咯烷的反应在戊烷中副产物几乎没有地进行，以99％的分离收率提供硅烷1b。由于生成中间体甲硅烷基乙烯酮合胺存在困难，我们试图直接从N-（溴二氟乙酰基）吡咯烷制备硅烷1b，但是是不成功的

方案4.硅烷的合成1b

一系列醛4与硅烷1b（表 1）。 在优化的条件下，使用2当量的二甲基甲酰胺（DMF）中的氟化钾，反应时间为1小时，然后进行脱甲硅基。芳香族和杂芳香族醛可以产生比较理想的产物收率。并且肉桂醛和烯醇化底物也可以很好地运作（条目12-14）。只有在对甲氧基苯甲醛上表现出反应活性降低的情况和不高的中等收率的加成产物（条目6）

表1.醛与硅烷的反应1b

苯乙酮原来是非反应性的，并且硅试剂的自身缩合比羰基加成反应进行得更快。因此，当硅烷1b与没有羰基底物的氟化钾反应时，化合物9为63％的收率（通过FNMR测定）与其他产生的副产物（方案5）。从复杂的混合物中，通过制备型的HPLC，化合物9可以以单个形式分离。据目前推测，硅试剂的自身缩合的机制涉及到氟化物引发的氟代硅烷的alpha;-消除或beta;-消除，并且产生与另一个1b分子反应的三氟丙烯酰胺的产物

方案5.硅烷的自缩合1b

除了醛以外，还有亚胺盐6和N-甲苯磺酰亚胺10也可以与硅烷1b偶联，分别得到产物7b和产物11（方案6).

方案6.偶氮甲碱底物的反应

总而言之，本合成方案描述了一种有关新型官能团化的氟化硅试剂。该试剂含有由两个CF₂构建块组装而成的四氟乙烯片段。 尽管硅烷与醛可以和反应性偶氮甲碱的偶联顺利进行，但是由于其在碱性条件下的自身缩合倾向使得反应性较低的底物的亲核氟烷基化成为问题。

■ 实验部分

一般方法为： 所有反应均在氩气保护的条件下进行。 乙腈和六氟磷酸三乙酯（HMPA）从CaH₂中蒸馏出来并储存在MS 4A上。 在这之后使用硅胶（230-400目）进行柱层析操作。 预涂覆的硅胶板F-254用于用UV和/或酸性水溶液显影的薄层分析色谱分析。 KmnO₄解决方案为： 使用电喷雾电离（ESI）和飞行时间（TOF）质量分析仪来测量高分辨质谱（HRMS）。 测量采用正离子模式（界面毛细管电压-4500V）或负离子模式（3200V）来完成; Me₃SiCF₂Br根据文献程序制备。

2,2,3,3-四氟-3-（三甲基甲硅烷基）丙酸乙酯（1a）。将锌粉（12.8g，200mmol，2个当量）置于Shlenk管中并在真空（5托）下加热至100℃。冷却至室温后，反应容器充满氩气。 然后依次加入MeCN（15mL），Me₃SiCl（763mg，7mmol），1,2-二溴乙烷（94mg），搅拌30分钟 将混合物冷却至-10℃，并使用注射泵经50分钟加入溴代二氟乙酸乙酯（20.2g，100mmol）的MeCN（15mL）溶液。 加完后，移去冷却浴，使混合物温热至室温并搅拌1小时。 然后，将该混合物冷却至0℃，然后滴加Me₃SiCl（16.4g，150mmol），并使该混合物在45分钟内升温至室温。在氩气保护下，用戊烷（4times;25mL，使用套管倾析戊烷相）萃取混合物。 取有机层将合并的戊烷层置于250mL烧瓶中，并且在真空（40-50 Torr）下蒸发75％的戊烷。 将残余物用二氯甲烷（25mL）稀释，并且将混合物冷却至0℃。 然后，连续滴加（溴二氟甲基）三甲基硅烷（10g，50mmol）和HMPA（11g，61mmol）。 除去冷却水浴，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物真空浓缩（10-15 Torr），之后将残余物溶于戊烷（70mL）中，加入蒸馏水（15mL）。用戊烷（3times;70mL）洗涤混合物; 合并的戊烷提取物通过Na₂SO₄过滤并进行浓缩操作，残余物通过分馏（55-53℃/ 2.6Torr）进一步纯化。 产量为：9.82g（80％，基于（溴二氟甲基）三甲基硅烷）。 产物为无色油状。

1- [2,2,3,3-四氟-3-（三甲基甲硅烷基）丙酰基]吡咯烷（1b）。 在0℃温度下，将N-（三甲基甲硅烷基）吡咯烷（2.91g，20.3mmol）滴加到硅烷1a（5g，20.3mmol）的戊烷（0.5mL）溶液中。 除去冷却水浴，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将所有挥发物真空蒸发，残余物经硅胶快速色谱纯化（R_f0.36，己烷/ EtOAc，6/1）。 收率为：5.48g，99％。 产物为无色油状。

醛与硅烷1b的反应（一般程序）。 将醛4（0.5mmol）和硅烷1b（203mg，0.75mmol）在DMF（0.25mL）中的溶液冷却至-10℃，然后加入氟化钾（58mg，1mmol）。 经15分钟使混合物温热至室温并且再搅拌45分钟。 用Bu₄NF·3H₂O（316mg，1mmol）处理混合物并且搅拌10分钟。 然后，加入蒸馏水（3mL），并将水相用乙酸乙酯（3times;4mL）萃取。 将合并的有机层经无水硫酸钠干燥过滤并真空浓缩，残余物通过柱色谱纯化。

2,2,3,3-四氟-4-羟基-4-苯基-1-（吡咯烷-1-基）丁-1-酮（8a）。 收率为116mg（76％）。 产物为无色晶体。 熔点为76-77℃。

4-（2,2,3,3-四氟-1-羟基-4-氧代-4-（吡咯烷-1-基）丁基）苯甲酸甲酯（8b）。 收率为154mg（85％）。 产物为无色晶体。 熔点为129-130℃

4-（2,2,3,3-四氟-1-羟基-4-氧代-4-（吡咯烷-1-基）丁基） - 苄腈（8c）。 收率为134mg（81％）。 产物为无色晶体。

2,2,3,3-四氟-4-羟基-4-（4-硝基苯基）-1-（吡咯烷-1-吡啶-3-基）丁-1-酮（8d）。 收率128mg（73％）。产物为无色晶体。 熔点为132-133℃。

2，2，3，3 - 特拉弗洛 - 4 - 羟基 - 1 - （吡咯烷-1-基）-4 - （4 -（三氟甲基）苯基）丁-1-酮（8e）。 收率为146mg（78％）。 产物为无色晶体。 熔点为93-94℃。

2,2,3,3-四氟-4-羟基-4-（4-甲氧基苯基）-1-（pyrroli-丁-1-基）丁-1-酮（8f）。 收率为84mg（50％）。产物为无色晶体。 熔点为97-98°C。

4-（4-溴苯基）-2,2,3,3-四氟-4-羟基-1-（吡咯烷-1-基）丁-1-酮（8g）。 收率为142mg（74％）。 产物为无色晶体。 熔点为119-120℃。

2,2,3,3-四氟-4-（2-氟苯基）-4-羟基-1-（吡咯烷-1-基）丁-1-酮（8h）。 收率为118mg（73％）。产物为无色油状。

2,2,3,3-四氟-4-羟基-4-（吡啶-2-基）-1-（吡咯烷-1-基） - 丁-1-酮（8i）。 收率为137mg（89％）。 产物为无色油状。

2,2,3,3-四氟-4-（呋喃-2-基）-4-羟基-1-（吡咯烷-1-基） - 丁-1-酮（8j）。 收率为123mg（83％）。产物为无色油状。

2,2,3,3-四氟-4-羟基-1-（吡咯烷-1-基）-4-（噻吩-2-基）丁-1-酮（8k）。 收率为126mg（81％）。 产物为无色油状。

（E）-2,2,3,3-四氟-4-羟基-6-苯基-1-（吡咯烷-1-基）己-5-烯-1-酮（8I）。 收率为113mg（68％）。 产物为黄色的油状。

2,2,3,3-四氟-4-羟基-6-苯基-1-（吡咯烷-1-基）己烷-1-酮（8m）。 收率为110mg（66％）。 产物为无色油状。

4-环己基-2,2,3,3-四氟-4-羟基-1-（吡咯烷-1-基） - 丁-1-酮（8n）。 收率为123mg（79％）。 产物为无色晶体。 熔点为76-77℃。

2,2,3,3-四氟-4-羟基-5,5-二甲基-1-（吡咯烷-1-基） - 己-1-酮（80）。 产量为100毫克（70％）。产物为无色晶体。 熔点为52-53℃。

（E）-2,3,4,4,5,5-六氟-1,6-二（吡咯烷-1-基）己-2-烯-1,6-二酮（9）。 在0℃下将KF（87mg，1.5mmol）加入到硅烷1b（271mg，1mmol）和DMF（0.2mL）的混合物中，并使混合物经15分钟升温至室温，然后再搅拌3小时。 用水（4mL）淬灭混合物并用己烷（3times;4mL）萃取; 将合并的有机相通过Na\SO\过滤并减压浓缩，粗产物经硅胶快速层析，用己烷/乙酸乙酯2/1（R_f 0.25，己烷/乙酸乙酯，2/1）。 通过制备型HPLC进行进一步的纯化。 柱（21times;250mm，5mu;m），流速10mL/ min，流动相：等度，乙酸乙酯/己烷，60％乙酸乙酯; 保留时间7.95分钟。 收率为50mg（28％）。 产物为无色油状。

4-（二甲基氨基）-2,2,3,3-四氟-4-苯基-1-（吡咯烷-1-基）丁-1-酮（7b）。 将MeOTf（94mg，0.58mmol）加入到a

在0℃下，将N-（苯基亚甲基）甲胺（0.5mmol，1当量）在二氯甲烷（mL）中的溶液，并将该混合物搅拌30分钟。 真空蒸发二氯甲烷，反应容器充满氩气，随后加入DMSO（0.5mL）和硅烷1b（271mg，1mmol）。 将混合物冷却至-10℃，加入干燥的KF（58mg，1mmol）。 用15分钟将反应混合物缓慢升温至室温，并将溶液在室温下搅拌45分钟。 通过短硅胶垫过滤混合物并用少量乙酸乙酯洗涤; 在真空下蒸发溶剂，残余物通过硅胶快速色谱纯化。 产量95mg（57％）。产物为黄色晶体。 熔点为72-73°C。

4-甲基-N-（2,2,3,3-四氟-4-氧代-1-苯基-4- [吡咯烷-1-基]丁基]苯磺酰胺（11）。 在-10℃将KF（58mg，1mmol）加入到N-甲苯磺酰基亚胺（130mg，0.5mmol），硅烷1b

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