含有[1,4,5]氧二氮杂环庚烷环的芳基二酮。 第一部分：发现新型谷物除草剂pinoxaden外文翻译资料

 2022-07-18 07:07

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含有[1,4,5]氧二氮杂环庚烷环的芳基二酮。 第一部分：发现新型谷物除草剂pinoxaden

Abstract：新型3-羟基-4-苯基-5-氧代 - 吡唑啉类化合物的衍生物针对一年生草类杂草的除草活性和小粒谷类作物的选择性进行了优化。 一般结构可以分为三部分来分析结构 - 活性关系，即芳基，具有前药形式的二酮和肼部分。 每个区域在生物学表现的整体表现上显示出独特和不同的作用，这进一步受辅助应答和安全剂作用的影响。 Pinoxaden 6是一种用于小麦和大麦的新型禾谷类除草剂，掺入[1,4,5]恶二氮杂环庚烷环，最终成为发现和优化过程中的候选发展对象

1、Introduction：2-芳基-1,3-二酮（AD）及其烯醇衍生物在过去几年中已经成为一类新的乙酰辅酶A羧化酶（ACCase，EC6.4.1.2）抑制剂。根据芳基取代和L-M-P桥的结构性质（图1），发现ADs作为杀虫剂/杀螨剂或除草剂是非常有效的。Union Carbide报道了1973年2-芳基-1,3-吲哚二酮的杀螨活性，并在20世纪80年代初

进一步报导了制备2-芳基-1,3-环己二酮和2-芳基-1,3-环戊二酮化合物5的方法， 除草性能。十年后，在拜耳发现了稠合的3-芳基 - 吡咯烷-2,4-二酮，他积极地发表了200多项专利，涉及几个不同的AD亚类。具体地，四氢吲嗪二酮衍生物1被Babczinski和Fischer使用分离的玉米酶发现，并用来抑制植物ACCase。此后不久，4-间三甲苯基 - 吡唑烷-3,5-二酮2（CGA 271312）的除草活性几乎同时由Cederbaum （Ciba-Geigy，现在是先正达）和Krueger （拜耳，现在是拜耳作物科学）宣称发现。

目前正在开发一些20世纪90年代后期发现的AD。因此，在这个新领域的研究已经成功地提供了准备好进入不同的农药适应症进入市场的活性成分。拜耳公司已经将两种特罗尼克酸螺螨酯3和螺甲螨酯4进行了商业化，而来自特拉酸4亚类的第三个酮 - 烯醇正在开发中。 所有三种活性物质都可以用作杀螨剂和杀虫剂。

受到这一公共领域背景的启发，我们打算在概念上区别于竞争对手的结构，如1，进入4-芳基-吡唑烷-3,5-二酮类，其中AD桥L-M-P由此代表简单的N- N键，因此涉及肼结构单元。对CGA 271312铅（2）的确定的除草活性进行详细阐述，环肼L-M-P动机更具体的兴趣出现了（图2）。

环肼代表了在药物和作物保护化学领域中的许多生物活性化合物中发现的常见模板。已经报道了简单的碳环肼试剂和衍生物的三种主要合成方法：1可适用于5-至7-元系统的对称或正交保护形式的肼的N，N-烷基化，因此可用于制备任选取代的吡唑烷（图2，[A] = -CH2 - ），六氢哒嗪 [A] = -（CH2）2 - ）和[1,2]二氮杂环庚烷（[A] = -（CH2）3 - ），2 偶氮二羧酸酯（邻二氮杂苯）和二烯之间的异狄尔斯 - 阿尔德环加成以获得任选官能化的6-元环肼骨架和3最近进行的闭环复分解可形成中等大小的环状肼。

关注在除草剂领域中潜在的作物保护用途，我们希望报告4-芳基 - 吡唑烷-3,5-二酮的一般结构中肼R基团和芳基取代两者如何小心优化对决定性生物学特征的影响 如除草效力和作物耐受性。 令人满意的是，这一努力最终导致了谷物除草剂pinoxaden 6（图1）的发现和市场推广，该新型AD掺入[1,4]恶二唑氮烷环（[A] = -CH 2 -O- CH 2 - ）。

2、Chemistry 在方案1,3,4和6中概述了制备2-芳基-1,3-二酮的合成路线，而在方案2和5中合成所需的肼中间体和芳基乙酸或芳基丙二酸酯结构单元。

芳基吡唑烷-3,5-二酮主要通过肼和芳基丙二酸酯之间的热缩合反应或者通过在环化序列中涉及芳基乙酸衍生物和肼单酯来制备。因此，在标准条件下将酸7的活化形式与四氢哒嗪单酯8偶合，并通过暴露于碱将中间体9环化，得到AD产物10（方案1）。或者，通过Cu（I） - 介导的使用碘化物11的丙二酸酯芳基化，与碳环肼13方便地获得的均三甲苯基丙二酸酯12的热缩合，同时蒸馏除去形成的醇，形成递送的二酮14。包括5-至7-元碳环肼的许多类似物通过使用这两种途径中的任何一种来制备（表1）。

为了研究肼部分对生物活性的影响，我们的注意力放在了包括 [1,4,5]恶二氮杂环庚烷环（也称为六氢-1,4,5-恶二氮杂）或其一个 硫环类似物的AD上。在这项研究一开始，关于这些环系统的文献知之甚少。Akopyan和Paronikyan在一些含有哒嗪环并具有抗突变活性的冠醚中报道了这一动机。柯尼卡公司的研究人员称，例如N-氰基乙基 - [1,4,5]恶二氮杂环庚烷可作为彩色照相材料的一种防褪色物质。Zinner详细描述了通过环状酰肼向二乙烯基砜的迈克尔型加成得到的双环噻二氮烯，并且由Pissiotas开发来制备除草剂。最后，Kotelko，Glinka等人在一些论文和具体的磨光专利中描述了对中枢神经系统具有药理活性的N-单 - 和N，N#39;-双烷基化或酰化的[1,4,5]恶二氮杂环庚烷。然而，用作试剂/反应物的[1,4,5]氧杂 - 和[1,4,5]硫二氮杂萘（23,24）都没有文献的先例。7-元环肼试剂23-25容易以多克的量制备，并且从廉价的原料开始具有良好的总收率（方案2）。用氢化钠使1,2-双-Boc-肼17双去质子化并与二甘醇15的双 - 甲磺酸酯16反应，以良好的收率平稳地得到双保护的肼循环18。使用在乙醚中的溴化氢/乙酸对Boc基团进行脱保护，生成[1,4,5]恶二唑烷23的氢溴酸盐，为白色吸湿性但容易处理的固体。通过在相转移催化条件下使用浓氢氧化钠，四丁基溴化铵和1,2-二氯乙烷以17的双烷基化开始接近硫中断的7-元环肼当量。所得1,2-双（2-氯乙基）衍生物19与乙醇中的硫化钠环化得到双Boc保护的环状硫化物20，在标准条件下用MCPBA处理可得到亚砜21和砜22。如上所述的类似Boc-脱保护递送[1,4,5]硫二氮杂萘的氢溴酸盐24及其砜类似物25。

将新产生的7-元杂原子间隔的环肼试剂23-25与壬二胺基丙二酸盐12热偶联，可以制备前所未有的[1,4,5]氧杂 - 和[1,4,5]噻二氮杂环庚烷 AD 26-28，其中相应的烯醇新戊酰基酯30-32易于通过用新戊酰氯和碱处理而衍生（方案3）。如制备相应的亚砜29和33所示，硫氧化态的调节也可直接在AD硫化物产物27/31（NaIO 4或MCPBA）上实现。

[1,3,4]恶二嗪烷和含有AD 37和38的[1,3,4]恶二氮杂环庚烷最好由它们的吡唑烷二酮前体35/36合成，它们本身是通过将丙二酸均二甲酯12b与（2-羟乙基） 肼（n = 1）或（3-羟丙基）肼（n = 2）34。通过暴露于三聚甲胺中的多聚甲醛或四氢呋喃中的甲醛水溶液来实现肼基醇35/36的闭环（方案4）。

由于三乙基苯基类似物10a比其均三甲苯基类似物2显示出增强的除草效力（表4），因此我们开始对2,4,6-芳基动机更仔细地进行改变感兴趣。方案5概述了我们的第一代途径，旨在引入苯环的4位取代，同时保留两个邻位乙基。关键芳基三氟甲磺酸酯中间体43由3,5-二乙基苯酚39经四步合成，类似于公开的方案。用三甲基铝作为甲基供体的钯催化交叉偶联是高度有效的在形成4-甲基 - 苯基 - 乙腈衍生物44a中，与在不同条件下（Me 4 Sn，Pd（PPh 3）4，LiCl，二恶烷; 35a Me 4 Sn）或者在不同条件下使用高级混合铜酸盐添加（MeLi，CuCN，THF）34或四甲基锡交叉偶联的第一次失败尝试 Pd 2（dba）3，LiCl，AsPh 3，NMP 35b）。另一方面，使用甲酸三乙基铵作为氢供体，实现了钯催化的三氟甲磺酸酯43还原为类似物44b。在常规条件下，将取代的苯基 - 乙腈44进一步转化为它们相应的苯基乙酸7，酯45和丙二酸酯46。

特定的苯基 - 丙二酸酯46a的可用性允许其与[1,4,5]恶二唑烷23在伴随的乙醇的蒸馏下有效地环化缩合以形成47芳基 - 吡唑烷 - 二酮NOA 407854。最终酯化与新戊酰氯递送pinoxaden 6（NOA 407855）没有问题（方案6）。方案6中给出了AD 47和pinoxaden 6的相关物理化学参数。

当记录质子核磁共振在CDCl3中时，基本上描述了在这里描述了被取代的酮化合物的互变异构形式。苯环上的两个邻乙基会沿着芳基和二酮官能团之间的键产生明显的阻碍旋转，从而使各组核同步。例如，对于AD 47（在2.26ppm和2.69ppm处的四重峰），观察到乙基的每个CH 2的两个显着不同的化学位移。同样，乙基的CH 3信号（1.18ppm和1.24ppm处的三重态）和芳香族质子（6.90ppm和6.93ppm处的单峰）获得两组化学位移。

pinoxaden 6的结构通过单晶X射线结构测定来证实。从热叔丁基甲基醚获得适于衍射实验的晶体。Pinoxaden 6在三斜晶系空间群中结晶，在不对称单元中具有两个独立的分子，其构象（图3）：在分子I中，苯基部分和5元平面3-羟基-5-氧代 - 吡唑啉环之间的比例为83.0°，在分子II中是70.2°。这种（在两种情况下）几乎正交的几何形状可以通过苯环上两个邻位乙基和五元吡唑啉环上的两个氧官能团之间的空间排斥来解释。两个构象异构体的[1,4,5]恶二氮杂环庚烷环采用椅式构象，由于N，N 0 - 不对称五元吡唑啉环的作用， 平面5-元3-羟基-5-氧代 - 吡唑啉环内的键长和角度接近预期值。

3、Results and Discussion

3.1. Herbicidal activity and crop tolerance

使用标准的体内温室筛选条件评估AD的芽后除草活性。表1-6描述了两种主要谷类作物（小麦和大麦）的伤害程度和对四种主要草（Alopecurus myosuroides，Avena fatua，Lolium perenne，Setaria faberi）的叶面施用源自 测试化合物的配制和依赖于各种结构修饰。

在碳环水合物中的500g ai ha -1（g/公顷）的除草活性，将芳族部分固定为2,4,6-三甲基（均三甲苯基）型的锌系列总结在表1中。简单的无环类似物48被用作内部参考化合物。由于5-元（条目2-5），6-元（条目6-11）和甚至7-元（条目12和13）类似物的碳环肼的环大小不一定具有主要意义，因此显示出适当水平的草控制。在产生化合物（例如，51，第5项）的情况下，小的烷基取代可以起轻微活性增加的作用，优于标准48。然而，这些第一代化合物的谷类耐受性明显不足。值得注意的是，大麦的损害程度一直高于对小麦的植物毒性。这些早期铅结构的小地块田间验证试验（数据未显示）基本证实了出苗后的草地活动，并将作物选择性，光谱可靠性和使用率确定为主要关键问题。

4-芳基 - 吡唑烷-3,5-二酮支架的三个主要区域在优化阶段期间对小粒谷物中的杀螨活性和选择性进行了修饰：环肼部分，芳基部分和用作锚的二酮区 用于形成前体药物。

3.1.1. Structure–activity relationships for the cyclic hydrazine moiety

表2概述了对掺入7元环肼（均三甲苯基系列）的AD的研究，尤其是研究中断循环的杂原子的影响。对于实际的活性成分（芳基二酮结构I）和其烯醇式新戊酰基前药（结构II），在施用率为2000和500g a1 ha1。与纯碳环肼标准物57/59相比，含氧代表物26/30（条目2）清楚地证明了对草的活性增强，或与硫类似物27/31（条目3）。调整硫氧化态（条目4和5）导致活性损失，而NMe类似物60（条目6）显示最弱的性能。

随后的使用恶二嗪烷和恶二唑烷支架的SAR研究（表3;使用比率为250g / ha）允许获得关于氧间插肼部分对活性/耐受性的影响的更详细的图片。6元[1,3,4]恶二嗪烷衍生物37被证明是有趣的，但在ALOMY上表现出明显的差距。相应的7-元[1,3,4]恶二氮杂环庚烷类似物38令人失望地很弱，这可以由N-酰基半缩醛胺部分对水解的稳定性问题来解释。相反，掺入[1,4,5]恶二氮杂环庚烷环的芳基二酮26表现出对所有杂草物种的良好活性，特别值得注意的是表现出减少谷物植物毒性的趋势，尤其是显着改善大麦耐受性（与表1相比）。

用AD 26/30进行的田间验证试验证实了这一趋势，并且还揭示了安全剂作用38（clo喹酯39）降低了小麦和大麦中的作物植物毒性，只有轻微的活性损失，允许选择性地控制Apera spica- 通风和多花黑麦草125 g ai ha？1，以及P250 g ai ha？1的Alopecurus myosuroides和Avena fatua。尽管仍然弱于市场标准，但含有[1,4,5]恶二唑氮烷类似物的大麦作为创新价值的潜在用途已经开始出现。

3.1.2. Structure–activity relationships for the aromatic part

通过对芳香族区域的系统操作实现了关于除草活性水平的突破，并且在这方面2,4,6-取代模式被证明是有益的。六氢 - 哒嗪系列用于在保留时在苯环的4位上探测取代两个邻乙基（表4;使用比率125g ai ha？1）。2,4,6-三乙基 - 苯基衍生物10a（R 2 = CH 2 CH 3，条目2），通过合成易于获得，显示出比其均三甲苯基当量更有效2。通过10c（R 2 = H，条目3）的制备说明了对位的灵敏度，表现出不一致的光谱控制。 然而，令人惊奇的是，4位（10b）处的简单甲基（R 2 = CH

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