来那度胺治疗骨髓增生异常综合征的 疗效观察综合征外文翻译资料

 2022-04-17 23:03:29

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来那度胺治疗骨髓增生异常综合征的

疗效观察综合征

摘要

背景

无效的红细胞生成是骨髓增生异常综合征的标志。 治疗无效红细胞生成引起的贫血是困难的。在患有骨髓增生异常综合征和症状性贫血的患者中，我们评估了来那度胺（一种新的沙利度胺类似物）的安全性和血液学活性。

实验方法

我们选了43例输血依赖或有症状性贫血的患者，每28天为一个周期让他们接受25毫克/天或10毫克/天剂量的来那度胺治疗，共21天。所有病人对重组促红细胞生成素无反应，并且内源性促红细胞生成素水平高，受益概率低。16周后评估治疗反应。

结果

中性粒细胞减少症和血小板减少症是最常见的不良事件，其发生率分别为65%和74%，导致25例患者需要中断治疗或减少剂量(58%)。其他不良事件轻微且少见。24例患者有反应(56%)：20例持续独立于输血，1例血红蛋白lev升高。 染色体核型正常组为57%，其他核型异常组为12%，P=0.007)和预后较低的患者，分别为83%和57%。 在20例核型异常患者中，11例中期异常细胞减少至少50%，其中10例(50%)细胞遗传学完全缓解。

总结

低风险骨髓增生异常综合征患者对促红细胞生成素没有反应，或不太可能从常规治疗中获益，列那列度胺具有血液学活性。

骨髓增生异常综合征患者的主要治疗的挑战是造血无效引起的难治性贫血。重组促红细胞生成素单独或联合应用髓系生长因子可改善某些病人的贫血，但对于每月需要两次或两次以上的红细胞输注的病人，一般无效；使用它很少引起细胞遗传学的改变。 环境受到损害，部分原因是血管生成分子的存在、髓质结构的破坏以及炎症细胞因子5-10沙利度胺的过量产生。 功能性血管生成抑制剂和免疫调节剂可恢复红细胞生成，减少约18%的对重组E无应答的患者的输血依赖性。 然而，长期治疗和剂量增加受到药物镇静和神经作用的限制。

摘要

烯氨酰亚胺是沙利度胺的一种新型4-氨基戊二酰亚胺类似物。 更有效，但没有沙利度胺的神经毒性和致畸作用。我们在骨髓增生异常综合征患者中报告了来那度胺的安全性和有效性研究结果。

实验方法

病人

符合资格的病人在3个多月前根据法美英(Fab)标准(图1)18获得组织学证实的原发性骨髓增生异常综合征的诊断。 症状性贫血(以血红蛋白低于每升10.0克为标准)或输血依赖性贫血(至少需要4个单位再灌注)。 治疗前8周的血液学值可作为评价疗效的参考。病人要么对重组促红细胞生成素治疗无效，内源性血清水平超过500 mU/毫升。重度中性粒细胞减少患者(以绝对中性粒细胞为定义) Tlt;500/立方毫米)，严重血小板减少(由血小板计数低于每立方毫米10，000)，治疗相关骨髓增生异常综合征，或临床症状。 同时存在的医疗疾病被排除在外。

实验设计

这一开放标签的中心试验评估了利那度胺治疗有症状性贫血的骨髓增生异常综合征患者的安全性和有效性。所有患者均给予书面知情同意。 这项研究得到了亚利桑那大学机构审查委员会的批准。主要研究者设计并进行了研究，分析了数据，并撰写了文章。 利那利度胺(Revlimid)由Celgene提供5 mg或25 mg胶囊.连续评价三种口服给药方案：每日25毫克，每日10毫克，每日10毫克。 或每28天周期21天。根据国家癌症研究所的共同毒性标准，如果发生三级或更高级别的不良事件，治疗就中断，并恢复治疗。 第二次低剂量后，这些效果。19次剂量减少如下：每天10毫克，每天10毫克，21天，5毫克/天，5毫克/天，21天。 前几天。每两周进行一次全血计数，每四周评估一次对治疗的反应和不良事件。骨髓抽吸、活检和细胞遗传学分析每八周重复一次。治疗16周后评估最终反应。有反应的病人继续服用利那度胺，直到疾病进展，治疗失败。 限制不良事件的发生。血液学改善的患者在16周后不符合协议规定的疗效，可接受8周的额外治疗。 对疗效的评估，而没有反应的病人，一直遵循21天的治疗时间表，提供持续的剂量。红细胞输注根据以下指导原则对临床指标进行预研究：对红细胞压积小于25%的患者给予2个单位，对小于21%的患者给予3个单位，以及 红细胞压积小于18%者4个单位。髓系生长因子治疗中性粒细胞减少是唯一允许的细胞因子。

图1.骨髓增生异常综合征的特点。骨髓增生异常患者的骨髓抽吸物是高细胞的，反映了三层异型增生(A板；Wright-Giemsa染色)。标本，发育成熟的巨核细胞和低密度中性粒细胞是突出的。髓系成熟向左移动，成髓细胞可能增加，如B小组所示难治性贫血伴过度爆炸（赖特-吉姆萨染色）。骨髓增生异常伴随巨核细胞和低分化中性粒细胞。红系垫可能存在左侧移位。如C小组所示，红细胞前体数量减少(Wright-Giemsa染色)。核心活检标本的细胞密度可以接近。 100%，有明显的异型增生(D板；苏木精和伊红)。(由佛罗里达州坦帕H.Lee Moffitt癌症中心和研究所M.D.Lynn Moscinski提供)

根据国际工作组的修改标准评估血液反应的反应和不良事件，并要求改善B。 e持续至少连续8周。20主要的红血球反应被定义为不需要输血或血红蛋白水平每十进制增加2克以上。 r在非输血性贫血患者中。轻微反应被定义为输血量至少减少50%，或血红蛋白水平持续升高1至2克/十克。 升。一个主要的细胞遗传学反应是由标准中期分析中没有预处理的细胞遗传学异常(例如，至少有20个中期细胞)和一个次要反应b来定义的。 中期异常细胞数量减少至少50%。细胞遗传学进展被定义为持续获得一种新的染色体异常。答复是COM 用国际预后评分系统(IPSS)进行比较，该系统评估骨髓中的细胞百分比、核型和细胞带数。 WO标本由两名研究者进行。抗CD3单克隆抗体IGG2A（VestNA医疗系统）的活检标本和血块切片的免疫组织化学染色 PSI克隆)和CD 20(L26克隆)抗原。细胞学不典型增生用10%的阈值进行分级。不良事件按国家共同毒性标准分级 癌症研究所

统计分析

根据卡普兰和梅的方法，从最后一次红细胞输血之日起至2004年4月1日止，计算输血独立持续时间。 22独立输血患者的主要反应持续时间从血红蛋白持续升高的初始日期开始记录，每分升超过2克。分析 根据治疗意向原则进行不良事件和反应。单因素比较采用费舍尔精确检验，这是一个独立的t-t样本。 或者威科克森秩和检验。采用对数秩检验法比较各组间输液不稳定时间。所有报告的P值都是双面的。数据报告为中位数 S plusmn;SD.

实验结果

从2002年3月至2003年8月，共筛选了55名候选人，43名入学。33例(77%)有顽固性贫血或伴铁质形成的难治性贫血，38例(88例)。 有低或中级1级的IPSS风险评分(表1)。总体而言，74%的患者依赖输血，33人(77%)对促红细胞生成素没有反应，13人(30%)没有反应。 沙利度胺治疗无反应。没有人接受过细胞毒性治疗。既往非输血治疗的中位数为1.7(0~5)。中至重度中性粒细胞减少症 有28%的患者存在，23%的患者存在中到重度血小板减少症；37%的患者至少有两种细胞减少症。20例(46%)有克隆核型异常。 畸形(中期至少有两个异常细胞)，包括仅染色体5q31.1的间质性缺失(11例)或与21(1)三体(一例)相关的间质性缺失。 染色体20q11.2(2)，复杂核型(1)和其他异常(5)。不良事件、中性粒细胞减少和血小板减少是最常见的不良事件(表2)。严重者 骨髓抑制（3级或更高）是剂量依赖性的，并需要治疗中断或剂量减少25例（58%）。治疗因骨髓抑制而中断。 25 mg组患者中有77%的患者在中位数为4.6周后（范围为3至9），与每天接受10毫克（中位数、8.5周、范围、2至20）和47 P的患者相比为62%。 每日服用10 mg，共21天(中位数6周，范围1~11)(P=0.62)。第一次中断治疗与恢复治疗的中间间隔为22天(范围为9~55天)。在第8周，骨髓细胞减少了75% 每天服用25毫克利那度胺的Ng患者，与10毫克组相比减少了12%。3例出现肺炎，其中1例PRE恶化。 抑制中性粒细胞减少。

第5天，由于自身免疫性溶血性贫血和提前入组研究中的输血要求升高，1名患者被从研究中删除。

没有 1例因胆囊炎破裂而死亡(第8天)，1例因脾肿大(第5天)有脾梗死，1例有脾肿大史(第5天)。 其中一例为肺炎，无中性粒细胞减少(第20周)。所有其他不良事件都是轻微或中度的。瘙痒，一般是自我限制的，仅限于头皮，WA。 报告了28%的患者在治疗的第一周。14%的患者出现孤立性和短暂性荨麻疹，而有荨麻疹成分D的全身性皮疹。 1例患者发生并在治疗中断后得到缓解。21%的病人经过长期治疗(超过3个月)后腹泻，但使用 不是治疗腹泻的药物，就是连那列度胺治疗的中断。四名患者需要激素替代-两名甲状腺功能减退，两名性腺功能障碍。七例 过早停药（28天前），因为同意退出三例，自身免疫性溶血性贫血1例，早期骨髓抑制1例，早期死亡2例。

血液学反应

24名患者(56%)有反应(表3)；32名依赖输血的患者中有20名(63%)获得独立于输血。11名不需要输血的病人中，1名 血红蛋白水平增加了每升2克以上。反应的中位时间从25毫克组的9周增加到每天10毫克组的11.5周，持续21天。有重大反应的病人达到1。 血红蛋白水平为13.2plusmn;1.4 g/分升(范围11.5~15.8)，血红蛋白中位数较基线增加5.3g/分升(范围4.4~8.7)。在中位fo之后 延迟81周(范围42~110)，主要反应的中位持续时间尚未达到(超过48周；范围超过13至101)。在21名主要的Re患者中 4周后又复发，12、19、56和74周后恢复输血。其中一位患者的治疗失败与核型演变和s有关。 顺势发展为白血病。在10例中至重度血小板减少症患者中，1例血小板计数持续改善(即每立方毫米增加3万多个)。 (三)。在12例中性粒细胞减少症患者中，2例中性粒细胞计数持续增加，每立方毫米超过500。

细胞遗传学研究

细胞遗传学模式与血液学反应显著相关：83%的5q31.1缺失患者有反应，而Kary正常者为57%。 类型和12%的其他细胞遗传学异常（P＝0.007）（表4）。FAB类别与应答无显著相关性（P＝0.07），IPSS危险类别、年龄、DUR也无显著性差异（P＝0.05）。 疾病的发生，或先前治疗的次数(表4)。5q31.1缺失组(8.0plusmn;4.4周；2.5~16.0周)的中位反应时间比5q31.1组快。 正常核型或其他核型异常(11.2plusmn;6.7周；范围2.0~26.0；P=0.029)。在20例克隆性细胞遗传学异常患者中，11例有细胞遗传学反应，其中10例有细胞遗传学反应 细胞遗传学完全缓解(表5)。其中9例为del(5)(q31.1)，1例为t(1；22)(q21p11.2)。所有的细胞遗传学反应都发生在血液学反应的患者身上。 硒。总之，12例5q31.1缺失的患者中有10例(83%)有细胞遗传学反应。荧光原位杂交用5q31(EGR1X2)特异性探针(VISI)证实了 5例完全应答并经标准中期分析评估的患者中，每5例间期细胞中没有5q31.1缺失。中位时间到 细胞遗传学反应为8周（范围为8～24）。在5q31.1缺失的10例患者中，9例在8周后有细胞遗传学应答，而1例患者在16周时有反应。四例TR患者 核型不相关克隆的出现，包括8号染色体三体（二），互易易位[t（12；16）（p13；p133）]和单体7。核型不一致的持续采集 4例克隆发生在4例：3例缓解性疾病和5q31.1缺失患者存在涉及7号染色体长臂的易位[t(7；11)(q22；q12)，t(7；8)(q22；p21)和t(7；21)。 (q31q11.1)：1例患者治疗前核型正常，缺失20例(q21q13.1)。这四位患者中只有一位的贫血症状与新的症状相符。 急性白血病的异常和随后的演变。所有其他人都不需要输血。

病理反应及形态学表现

在有过量的髓母细胞（至少5%；范围，6-21%）的6例患者中，3例患者的爆炸减少了50%以上，返回正常范围。 10例有环状成铁质细胞的难治性贫血患者中，1例成铁细胞率由36%下降到11%。所有髓成纤维的减少 TS和铁质成纤维细胞发生在血液学反应的患者。只有1例顽固性贫血伴铁质形成细胞在治疗期间的爆炸增加，而这是 患者在16周后被移除。28例患者的连续骨髓标本适合于详细评估异型增生和结构。形态特征 在22例预处理不典型增生患者中，14例(64%)的F巨核细胞在治疗后恢复正常，其中12例有反应，其中10例有5q3。 1.1删除(图2)。在28例患者中，有10例(36%)在治疗后发现淋巴样聚集物(包括5例5q31.1Dele)。 与血液学反应相对应的7例。淋巴样聚集物由多型B细胞和T细胞组成。发育不良的红细胞和髓系元素是常见的(存在于 22例和11例患者，细胞学异型性解决率不高(2例)，与血液学反应无关。利那度胺治疗后肝纤维化消退 在2例广泛纤维沉积的患者中有1例在术前穿刺活检标本中广泛纤维沉积，与血液学反应相一致。骨髓或外周血嗜酸性粒细胞增多或两者兼有(7.5perc) 发展到14%)在3例患者中，包括2例血液反应。

图2.5q31.1缺失患者骨髓标本形态学改变在骨髓标本中

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