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Fox 转录因子
——从发育到疾病
Maria L.Golson and Klaus H.Kaestner
摘要:从酵母到人类的生物中,叉头框(Fox)转录因子在进化上是保守的。 它们在发育 过程中以及整个成年期都调节着多种生物过程。许多Fox基因的突变与人类疾病有关, 因此,已经产生了各种动物模型来详细研究这些转录因子的功能。在许多情况下,甚至 单一的 Fox 转录因子的缺失也是致命的。在这篇入门文章中,我们提供了Fox家族的概 述,重点介绍了对哺乳动物发育非常重要的几个关键 Fox 转录因子家族。
关键词:叉头框;Fox;前肠发育;语言习得;先驱因子;转录因子
一、介绍
叉头(fkh)基因最初是在果蝇(Drosophila melanogaster)中进行的随机诱变筛选中鉴 定的(Weigelet 等,1989)。 这项研究表明,正常直肠发育需要叉头基因,缺乏叉头基因 会导致前叉向头部结构的同种异体转化,从而形成特征性的“叉头”外观。 发现后不久, 在从酵母菌到人类的多种生物体中发现了许多相关基因,称为 Fox 基因。果蝇叉头基因蛋白 的特征是有翼螺旋 DNA 结合结构域,长约 100 个残基,被称为“ 叉头箱”。 所有的 Fox 蛋白都具有这个独特的 DNA 结合结构域,但是具有不同的特征和功能。Fox 基因在发育和成 年期广泛表达,控制着各种各样的生物学功能。它们的作用包括胃泌素的调节(Ang and Rossant,1994; Weinstein 等,1994),干细胞和干细胞的生态位维持(Sackett 等,2009; Aoki 等,2016)。新陈代谢的调节和细胞周期控制(Hannenhalliand Kaestner,2009)。 实 际上,Fox 转录因子是正常组织的分化,或者维持组织(例如滋养外胚层,肝脏,胰腺,卵 巢,肠,肺,肾,前列腺,脑,甲状腺,骨骼和心脏肌肉,骨骼, 血管组织和免疫细胞(Zhu, 2016)所必需的,但不限于这些功能。
在这里,我们首先对 Fox 基因家族进行概述,并讨论不同的 Fox 转录因子如何调控发 育,维持组织稳态和疾病的特定阶段。由于它们的绝对数量多,我们仅关注四个家族:FoxA 因子及其在多种细胞类型的分化和维持中的作用;FoxM1 及其对细胞周期的控制;FoxO 基 团调节新陈代谢和长寿;FoxP 为语言采集做出的贡献。
二、Fox 转录因子概述
在当前分类中,Fox 基因的数量在不同生物之间差异很大。人和小鼠都具有 44 个,果
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蝇 11 个,秀丽隐杆线虫 15 个和非洲爪蟾 45 个,后者不包括所有物种和假基因中的替代剪 接形式,它们与非洲爪蟾基因组的其余部分重复复制并在与原始基因完全相同的位置表达。 值得注意的是,非洲爪蟾模型极大地促进了早期胚胎发生过程中 Fox 表达模式的初步描述
(Pohl 和 Knouml;chel,2005)。
在哺乳动物中,Fox 转录因子根据叉头框内外的序列相似性分为 A 到 S 亚类(图 1)
(Hannenhalli 和 Kaestner,2009; Kaestner 等,1999)。 在许多情况下,仅一个 Fox 基因 的纯合缺失会导致胚胎或围产期致死,而在人类中,Fox 基因的突变或异常调控与诸如癌症 的发育障碍和疾病有关(Halasi 和 Gartel,2013; Li。 等人,2015a; Wang 等人,2014b; Zhu 等人,2015; DeGraff 等人,2014; Halmos 等人,2004; Ren 等人,2015; Jones 等人,2015; Habashy 等人 等(2008),帕金森氏病(Kittappa 等,2007),自闭症谱系障碍(Bowers 和 Konopka, 2012),眼部异常(Acharya 等,2011),免疫调节和功能缺陷(Mercer 和 Unutmaz,2009 年)和语言习得方面的不足(Takahashi 等人,2009 年); 有关 Fox 转录因子表达模式及 其与发育障碍和疾病的关系的全面概述,请参见图 1。
图 1.小鼠FOX家族成员的系统树。使用 Geneious 软件将小鼠 Fox 转录因子的整个序列 成对比对。使用以下参数:具有自由末端间隙的全局分配,Jukes-Cantor 遗传距离模型以 及具有算术平均值的非加权对组方法。与 Fox 转录因子的其他系统发育树的差异可能是仅 通过与 FKH DNA 结合域同源性分组的结果。刻度表示蛋白质之间氨基酸变化的相对数量。
三、不同的蛋白质结构域,表达模式和翻译后修饰导致 Fox 家族成员的功能不同
Fox 转录因子由于其高度保守的 DNA 结合基序,尽管具有不同的亲和力,但它们会结
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合相似的 DNA 序列。 那么,这个大基因家族的成员如何发挥独特作用? 保守的 DNA 结 合域之外的发散序列可能区分这些蛋白质的功能,以及它们独特的时空基因激活模式(图 2)。
图 2.选择的 Fox 家族成员的域结构。显示的是鼠标 FoxA1-3,FoxM1,FoxO1,FoxO3,FoxO4, FoxO6 和 FoxP1-4 的域结构。TAD,反式激活域;NRD,N 端阻遏物结构域;NLS,核定位信号; NES,核出口信号;ZF,锌指;LZ,亮氨酸拉链。
例如,FoxA 转录因子的结合结构域与接头组蛋白 H1 和 H5 具有结构相似性(Clark 等, 1993 年;Zaret 等,2010)。 该功能使 FoxA 转录因子在封闭的染色质表达(图 3),从而 允许募集其他组蛋白并促进其他转录因子随后在附近位点的结合(Cirillo 等,2002 年; Li 等,2012b; Updike 和 Mango,2006 年)。 FoxA 结合位点和核小体结构的全基因组映 射小鼠肝脏显示 FoxA 结合具有相同识别位点的核小体结合和无核小体 DNA 靶标(Li 等
(2011)。 因此,FoxA 家族成员被称为“先锋”转录因子(Cirillo 等,2002)。 FoxA 使 组织特异性转录因子进入其结合位点,它们有助于确定细胞类型(Iwafuchi-Do and Zaret, 2016)。 它们还可以通过充当通常在细胞分裂过程中关闭的基因的“占位符”或“书签” 来维持细胞身份。胞质分裂完成后,先前以 FoxA 标记的细胞类型特异性基因可以很容易地 重新激活(Caravaca 等人,2013)。 因此,许多研究表明,FoxA 转录因子在早期发育中表 达,并在各种细胞和组织的发育和体内平衡中起关键作用(见下文)。
由于它们作为先驱因子,因此需要 FoxA 蛋白来促进许多其他转录因子与其靶标的结合。 对于几种核受体,例如雄激素受体(AR),糖皮质激素受体(GR)和雌激素受体(ER), 这一点尤其明显。 首先表明是 FoxA1 和 AR 在前列腺中的相互作用(Gao 等,2003),然后 是 ER 和 FoxA1(Hurtado 等,2011; Ross-Inneset 等,2012; Carroll 等,2005)。 ; Lupien 等, 2008)和 FoxA2 和 GR(Zhang 等,2005)。这种合作结合的结果,特别是在癌症的情况下, 将在下面详细讨论。
FoxM1 以其在调节细胞周期中的作用而闻名。它的叉头 DNA 结合结构域(FHD)与 FoxA1 只有 18%的序列同一性,FoxM1 对叉头共有结合位点的亲和力比其他 Fox 蛋白低 (Littleret 等 2010)。 一些研究人员表明,FoxM1 不是直接与其增殖靶标的 DNA 相互作用,而是附 着在 DREAM 复合物中的蛋白质上-较大的蛋白质簇阻止了处于静止状态的增殖靶标的转录, 但促进了其在细胞周期中靶向表达(Chen 等,2013)。 然而其他报道表明 FoxM1 与其靶 标直接结合(Sanders 等, 2013).
鉴于其在细胞周期控制中的关键功能,必须严格调节 FoxM1 的表达和活性。实际上,
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Foxm1 mRNA 和蛋白质通常仅在细胞周期中表达(科沃尔 等人,1997)。 FoxM1 的活性还 受到几种转录后机制的严格控制(Golson 等, 2010 年综述): (1)FoxM1 通常被排除在细 胞核之外,但是 MAPK 的磷酸化可诱导其易位;(2)分子内的抑制域抑制 FoxM1 与 DNA 的结合,直到被 Chek2(Chk2)磷酸化为止;(3)FoxM1 仅在被 Cdk1 / 2 磷酸化时才募集 辅助因子进行基因反式激活。(4)当被目前未知的激酶磷酸化时,FoxM1 便靶向蛋白酶体。
像 FoxM1 一样,FoxO 蛋白(一组抑制细胞周期并调节寿命和代谢的蛋白)的活性在翻 译后受到调控。例如,Akt 进行的磷酸化会导致 FoxO1 的核排斥,并导致 14-3-3 支架蛋白将 其与 DNA 隔离(Tzivion et al., 2011). 与许多其他 Fox 转录因子不同,FoxO 因子既包含核输出 信号(NES),又包含核定位信号(NLS)(Tzivion 等,2011)。 FoxO 蛋白通过募集 SWI / SNF 染色质重塑复合物来帮助激活其靶标的转录(Riedel 等,2013)。 这些转录靶标包括抗氧 化剂,细胞周期抑制剂和代谢基因。FoxO 蛋白在许多方面都与 FoxM1 相反。
表 1. Fox 家族成员在小鼠中的功能及其在人类疾病中的作用的摘要
基因 |
空小鼠表型 |
发展类型 |
在人类疾病中的作用 |
Foxa1 |
产后早期(P2-P14)致死 率;低血糖;脱水 |
在多种内胚层衍生组织(包 括肺,肝,肾,胰腺和前列 腺)中建立并维持细胞身份 |
在前列腺癌中突变或丢失;ER 阴性乳腺癌的存在与更好的 预后相关,但 ER 阳性乳腺癌 的存在与更差的预后相关 |
Foxa2 |
由于缺乏淋巴结,早期胚 胎致死率(E9-E10);体 节,神经管,底板和运动 神经元缺陷;由于多巴胺 能神经元维持的丧失,杂 合子表现出帕金森氏样表 型 |
在多种内胚层衍生组织中建 立并维持细胞身份 |
在多种上皮来源的癌症中下 调或突变 |
Foxa3 |
长期禁食后低血糖 |
肝特异性基因表达维持 |
|
Foxb1 |
胚胎致死率可变;幸存者 的产后致死率很高;运动 无力;中脑异常;女性幸存 者的泌乳缺陷 |
神经管和神经元过程的发展 |
|
Foxb2 |
没有特色 |
|
|
Foxc1 |
围产期致死率;脑积水, 水肿和眼,颅骨,心血管 系统,肾脏和骨骼缺陷 |
头骨,牙齿,眼睛,心血管, 肾脏和造血干细胞发育 |
Axenfeld-Rieger 综合征 3 型;虹膜发育不全 |
Foxc2 |
胚胎或新生儿致死力;心 肌变薄脊柱和颅骨异常; 分布性棕色脂肪增加;杂 合子有淋巴结和血管增生 |
心肌,骨骼,虹膜和淋巴系 统发育 |
淋巴水肿-disdisasiasi 综合 征;促进乳腺癌,前列腺癌和 结肠癌的上皮-间质转化和转 移 |
Foxd1 |
出生后 24 小时内的胚胎致 死率;肾系统发育缺陷 |
肾脏和眼睛发育 |
|
Foxd2 |
肾不完全渗透性增生 |
肾脏发育 |
|
Foxd3 |
胚胎(E6.5)杀伤力;缺 乏原始条纹;消化不良; 胚外组织扩张 |
神经 rest 细胞发育和黑素 细胞分化;胚胎干细胞多能 性 |
常染色体显性白癜风 |
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