镧系元素的毒理学和细胞生物学作用外文翻译资料

 2022-03-25 08:03

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镧系元素的毒理学和细胞生物学作用

关键词：镧系元素，钆，钙，金属，细胞色素P450

镧系元素也称为稀土元素，由有趣的15个化学元素组成，主要是三价，f-电子，银白色金属。事实上，镧系元素不如名称所暗示的那样罕见，除了钜，在大自然中没有发现其他放射性人造元素。地壳中镧系元素的平均浓度与生命重要元素（如碘，钴和硒）相当。许多镧系元素化合物显示出特定的磁性，催化和光学特性，这就是为什么它们的技术应用如此广泛。许多工业来源使得镧系元素能够渗入人体，因此可以详细说明这些金属的毒理学研究是必要的。在肝脏中，钆选择性地抑制库普弗细胞的分泌，并且降低肝细胞中的细胞色素P450活性，从而保护肝细胞免受异种生物转化的毒性产物。镨离子（Pr 3 ）产生相同的保护作用肝组织培养。镧系元素的细胞生理作用可能是由于它们的阳离子半径与Ca 2 离子的大小相似而产生的。三价镧系离子特别是La3 和Gd3 ，阻断不同钙通道的人和神经细胞。镧系元素可以影响许多酶：Dy 3 和La 3 阻断Ca 2 ATP酶和Mg 2 ATP酶，而Eu 3 和Tb 3 抑制钙调神经磷酸酶。在神经元中，镧系元素离子调节突触传递物的转运和释放并阻断一些膜受体，例如， GABA和谷氨酸受体。镧系元素可能显着地和独特地影响生物化学途径，从而改变人类和动物组织的生理过程。

缩写：镧，La 3 ; 铈，Ce 3 ; 镨，Pr 3 ; 钕，Nd 3 ; 钐，Sm 3 ; 铕，Eu 3 ; 钆，Gd 3 ;; 铽，Tb 3 ; 镝，Dy3 ; 钬，Ho 3 ; 铒，铒3 ; 铥，Tm 3 ; 镱，Yb 3 ; 镥，Lu3 ; 镉，Cd 3 ; 铜，Cu 3 ; 锌，锌3 ，锰，锰3 ; 5-HT，5-羟色胺; ALT，丙氨酸氨基转移酶; AST，天冬氨酸氨基转移酶; GABA，gamma;-氨基丁酸酯; TNF，肿瘤坏死因子。

稀土元素组成有趣的群15种与物理化学相似的元素属性，它随原子序数定期改变。虽然镧系元素被称为稀土元素，但它们在天然气中的含量高于或等于一些生理上重要的元素，如碘，钴和硒。铈（68p.p.m。）和镧（32p.p.m.）是最常见的。镥和铥是稀有的（约0.5 p.p.m.），而其余的浓度范围从1到9 p.p.m。中钷是一种没有稳定同位素的人造放射性元素（Brzyska，1996）。镧系元素是具有f-电子的，具有化学活性银白色金属，原子序数从51到71。在自然界中，它们永远不会作为纯粹的元素存在，但只有稀疏分布，矿物质，例如，硅藻土，独居石和黑稀金矿，或作为其他矿石的混合物。镧系元素绝对是正电性金属，氧化数为 3。只有铈，铽和镨与氧化数为 4，钐，铕和镱的氧化数为 2型稳定化合物。镧系元素的离子半径范围为0.0848nm（Lu）至0.1034nm（Ce），其值相对高于具有相同氧化数的其它元素（Dziecirc;gielewski，1986; Brzyska 1996）。铈，镨，钕和钆的离子半径与钙（0.104nm）的离子半径相似，该元素在许多代谢过程中起重要作用。这种相似性决定了可溶性镧系元素盐的生理作用。镧系化合物经常具有磁性，催化和光学性质因此它们被广泛应用于工业。这种镧系元素的工业来源对人体健康有潜在的危害，因此，需要仔细研究这些元素对组织的影响和器官功能。

近年来，已经开发了新的实验方法，由此我们获得了关于镧系元素在细胞膜，细胞器和细胞质中的生化过程中的作用的新数据。

镧系元素的毒理作用

在过去二十年的新技术已被引入冶金，光学和电子工业，增加了人造镧系化合物的特殊的物理化学性质作用。目前，冶金占37％左右镧系元素及其化合物，主要为由铈组成的混合金属（约50％），镧（约25％），钕（约18％）和其他镧系元素。主要是用于去除氧气和富集钢。33％的镧系元素用于催化转化器，29％用于陶瓷工业，1％在其他行业。纯镧系元素用于电子和光电子产生发光体（镧，钆，铕和铽的氧化物），激光（例如钕，钬和铒的卤素），光纤，磁存储元件（例如钆镓石榴石 ，GGG），永磁体（钐和钕合金）和高温超导体（Brzyska，1996; RIC新闻，1984-1995）。将氯化镧（LaCl 3）加入化肥（中国稀土信息，1983 - 1995年）。

由于镧系元素及其化合物显示广泛的工业应用，因此它们渗入人类和动物的风险增加，这可能影响其代谢过程。静脉注射铈，镨，铕，镝，镱和镥氯化物的大鼠的毒理学研究表明，这些化合物在肝脏（超过78％），骨骼和脾脏中积累。当以18-20mg / kg的剂量给药时，铕和镝在脾脏和肺中表现出更大的积累，并增加上述器官和肝脏中的钙积聚。镧系元素离子在1天内从血液中清除，但在器官中仍然长得多。铕和镝在肝脏中的百分比在8到24小时之后达到最大值然后它们逐渐减少，而镨浓度仍然很高（Nakamura等，1997）。在大鼠器官中，铈和镨产生肝毒性作用，如肝脂肪变性，黄疸和血清丙氨酸增加氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平，这是治疗后最大的3天（Nakamura等，1997）。钆的毒性作用包括毛细血管中的矿物质沉积（主要在肺部和肾脏），肝脏和脾脏坏死，胃粘膜无坏死，血小板减少症和延长的凝血酶原时间。超结构上，枯否细胞和肝细胞显示钆和磷酸钙的沉积物（Spencer等，1997）。 认为铈在镁缺乏的动物器官中积累，这可能是心肌纤维化导致心肌病的原因（Eapen等，1996）。在暴露于含有镧系元素的石棉和粉尘的人体中，肺动脉内的巨噬细胞和弹性纤维含有铈化合物（Pairon等人，1995），表明该元件在肺中积累并可能参与肺部疾病的发病机制。GdCl3形式的钆是肝巨噬细胞（Kupffer细胞）中吞噬作用的选择性抑制剂，同时它有助于选择性消除这些细胞因为阻挡了K型Ca 2 通道与膜竞争钙。这个竞争是由于钆的起始半径相似而钙前者的化合价较高（Klein等，1994; Roland等，1999）。 GdCl3适度改变大鼠肝脏微血管灌注（Ruuml;ttinger等，1996），并可逆地降低O 2消耗量降低线粒体细胞色素c 1和c的水平（Ferreira等，1998）。 此外，钆增加了表达肝细胞因子和几种细胞因子调节的转录因子，如c-JUN，C / EBP-alpha;和C / EBP- （Decker，1990; Rai et等，1996）。通过阻断钙通道的钆离子抑制肝微粒体环氧化物水解酶和谷胱甘肽S-转移酶和改变剂量抑制反应曲线蛋白激酶C抑制剂，如吖啶黄素，维生素和番红素O也被称为药物代谢酶的抑制剂（Kim等人，1998）。以7-10mg GdCl3 / kg的剂量给予的钆降低了肝细胞微粒体和细胞色素的总细胞色素P450含量P450依赖性单加氧酶活性并有助于肝损伤由超氧化物和有毒产物引起这种异生素的生物转化对乙酰氨基酚，四氯化碳，1,2-二氯苯和乙醇（Olynyk等，1998; Michael等，1999; Neyrinck等人，1999;横山等，1999）。这表明钆的保护作用肝细胞是细胞色素P450依赖的（图.1）。可能的机制钆离子抑制细胞色素P450包括刺激TNF和IL-6的依赖枯否细胞（这两种细胞因子抑制细胞色素P450）和抑制维持细胞因子的细胞因子（例如IL-4）的释放细胞色素P450的组成型表达（Abdel-Razzak等，1993; Rai等，1996;Badger等，1997）。因为Gd 3 可以渗透到肝细胞中并且也可以保护分离的肝细胞，它们的保护作用很可能是由重金属影响细胞色素P450的机制之一。靶细胞，例如抑制血红素生物合成，通过诱导血红素氧化酶（例如铅，镍，钴，镉和锡）刺激血红素分解代谢，并直接结合细胞色素P450蛋白（例如锡）（Escalante等人，1993; Badger等，1997）。有趣的是，一些重金属离子选择性抑制细胞色素P450的单个同种型（例如，铅抑制CYP1A2）并诱导TNF依赖于Gd依赖性增加P450抑制细胞因子（Il-6，IL-1，TNF）的产生，在P450刺激细胞因子的产生中起皱库普弗细胞中的IL-4，以及Gd 3 的渗透肝细胞减少P450表达及其单氧不活动性（基于Badgeretal，1997;改良）。钆与细胞色素P450的直接结合似乎不太可能，因为它不会改变细胞色素P450的光谱特征。 假设在进入细胞后，钆由可能不存在于微粒体中的酶活化。

其他镧系元素也对肝细胞具有保护作用。例如，镨在体内保护它们免受鬼笔环肽，这通过Pr 3 刺激细胞增殖的发现来解释。（Barriault 等, 1995）用Pr 3 处理的动物分离的肝细胞对鬼笔环苷也不太敏感。镧系元素的促有丝分裂作用可能源自肝脏TNF的作用，肝脏TNF已经在部分肝切除术后促进肝脏再生（Rai 等，1996）。此外，已经发现，不仅肝巨噬细胞，而且肝内皮和胆管上皮细胞是TNF的来源。这一发现可能解释了钆诱导的肝脏TNF增加的矛盾，尽管通过镧系元素消除区域1库普弗细胞和正常水平的循环TNF。另一方面，通过Gd 3 阻断Kupffer细胞，导致其功能的抑制，阻止卵圆细胞的增殖和成熟，而不是胆管结扎后胆汁和纤维母细胞转化的增殖（Olynyk et 1998）。需要进一步的研究来了解这一阶段的肝脏再生是由库普弗细胞控制还是Gd 3 直接影响卵圆细胞。总而言之，镧系元素的细胞凋亡作用的不明原因机制（与细胞色素P450一起）在肝脏中显然是复杂的，并且涉及细胞间的相互作用。然而，净毒性效应可能是由异种生物的微粒体生物转化产生的活性代谢物的肝脏毒性作用和镧系元素离子的作用的组合，即通过钙通道选择性阻断枯否氏细胞，肝微血管灌注的变化， 增加TNF和其他细胞因子水平，镧系元素离子对不同肝细胞类型的直接作用以及修复过程的速率。由于GdC3在肝脏上的不利影响是严重的（通常为10mg / kg），在研究中使用镧系元素作为调节肝细胞功能的药物的作用，确定将对肝细胞具有细胞保护作用的GdCl3的最小有效剂量是有必要的。

镧系元素的细胞生物学效应

已经显示镧系元素离子影响离子型受体（即配体离子通道）和R7G代谢型受体的功能。La3 和Gd3 在许多组织和器官的细胞中竞争性地阻断许多类型的电压门控钙通道（Wadkins等人，1998）。Gd 3 在骨骼肌纤维肌膜中阻滞了伸展敏感的离子通道（SAC）（Coirault等，1999）。在细胞水平观察到的镧系元素的生理效应主要来自于其离子半径的大小，这一点与钙类似，这使得它们能够与钙离子竞争。甲状腺C细胞的研究表明，镧系离子是T型钙通道的拮抗剂，它们是电压门控通道的亚型（Tsien等，1988; Mlinar＆Enyeart，1993）。具有短半径的离子是最强的抑制剂。在较大的离子中，通道阻断电位与离子半径成反比变化。基于阻断T型钙通道（0.1-1.0M）的离子浓度的研究，镧系元素阻断该通道的效力按以下顺序排列：Ho 3 gt; Yb 3 →Er 3 gt; Gd 3 gt; Nd 3 gt; Ce 3 gt; La 3 。细胞内Ca 2 水平的增加降低了Ho 3 的阻断效能，表明Ca 2 和Ho 3 之间的竞争性拮抗作用。阻断电压门控T型钙通道的机制可能涉及通过与不受膜电场影响的合适的金属结合活性位点偶联的拮抗剂封闭通道孔（Mlinar＆Enyeart，1993）。Gd 3 离子也能够抑制加压素刺激Ca 2 和Mn 2 进入肝细胞胞浆。调节这些Ca 2 和Mn 2 流入可能有两种机制，一种是镧系元素依赖性，另一种不是。已经研究了Tb 3 ，Gd 3 ，Eu 3 和Nd 3 对镧系元素依赖性钙通道的影响。所有这些离子抑制加压素刺激的Ca 2 和Mn 2 流入细胞质，但不是在不存在激动剂或Ca 2 从细胞内储存中释放时。在研究的镧系元素中，Gd 3 和Eu 3 表现出最低的解离常数。Gd 3 的解离常数随细胞外Ca 2 浓度增加，表明Gd 3 离子竞争性地抑制钙结合。 在没有镧系元素离子的情况下，血管加压素刺激的Mn 2 流入肝细胞在由细胞外K 水平增加引起的细胞膜去极化的时刻减少。镧系元素和加压素敏感的钙通道可能含有能够结合Ca <sup

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