英语原文共 15 页
基于聚合物材料的4D打印用于器官和组织的再生
RESEARCH: Review
Shida Miao 1, Nathan Castro 1,2, Margaret Nowicki 1, Lang Xia 1, Haitao Cui 1,
Xuan Zhou 1, Wei Zhu 1, Se-jun Lee 1, Kausik Sarkar 1, Giovanni Vozzi 3, Yasuhiko Tabata 4, John Fisher 5,*, Lijie Grace Zhang 1,6,7,*
1乔治华盛顿大学机械与航空航天工程系，华盛顿特区20052，美国
2澳大利亚昆士兰州昆士兰科技大学健康与生物医学创新研究所
3 比萨大学生物科学系，意大利
4边疆研究所再生科学与工程系
5 生物工程系，马里兰大学帕克分校，MD 20742，美国
6乔治华盛顿大学生物医学工程系，华盛顿特区20052，美国
7乔治华盛顿大学医学系，华盛顿特区20052，美国
摘要：四维（4D）打印是一种新兴技术，它具有很强的制作复杂并且能刺激3D结构的能力，在组织和器官工程应用中拥有巨大的潜力。.虽然4D概念在2013年才首次突出，但大范围的研究已经迅速开展，同时对于4D的定义我们有了更深入的理解和主张。在本文论述中，我们首先建立了4D打印的标准，然后对现在最先进的技术进行了详细总结，以及对形状记忆聚合物的转化预编程和4D打印进行了深入研究。之后，我们将探讨和讨论4D打印在组织和器官再生中的应用，例如开发合成组织和植入式支架，以及未来的观点和结论。
关键词：4D打印；仿生打印；油墨喷印；聚合物材料；生物医学
1.简介
四维（4D）打印于2013年首次推出，并立即引起了各研究领域的极大关注，包括但不限于智能材料和生物医学研究[1-3]。大多数4D结构是通过在材料/结构设计中结合形状转换而开发的，这有助于4D的定义：物体的3D打印，可以在打印后立即在暴露于预定刺激时在形式或功能上自我转换，包括 - 渗透压，暴露于热，电流，紫外线或其他能源[1,4-7]。形状记忆材料具有固有的能力，可以形成临时形状在适当的刺激下恢复成原来的样子的永久性结构，其原理上与4D动态过程非常相似[8-11]。在最近的文章中，形状记忆材料的3D打印被报道为新颖的4D打印。这正在成为一个新的，迅速发展的4D打印研究领域[12-16]。
一些文章[13,17]中提到了一个主张，该领域的一个论点是3D打印结构的受控降解是否可以归类为4D效应。 3D打印已经在生物医学领域展现出巨大的潜力[18-23]。如果将生物降解作为结合时间依赖效应的可调机制，则定时释放疗法和其他可生物降解结构的3D打印属于4D打印[18-20]。这一论点的一个批评点是，上面提到的3D打印结构在动态过程中完全消失。相反，在通过4D工艺的形状或功能转换中，大多数3D打印结构保持完整;也就是说，3D制造结构是形状或功能转移的载体，是印刷介质材料特性的产物。因此，在这种情况下，3D打印构造的降解不会被视为4D效应。
尽管周围环境可能在4D过程中发生显着变化，但刺激前后的配置或功能应该在结构上或功能上稳定[12,24]。例如，如果3D制造的构造在空气中具有初级构象“A”并且在水中变为“B”，则两种构象应该在结构上稳定，不需要外力来维持其结构[2]。在文献中，这种稳定特征也被解释为在刺激之前和之后的任何状态下自由度（DOF）应为零; 这里DOF指的是定义机械系统配置的独立参数的数量[12]。在这篇综述中，我们将全面总结4D打印的过程及其在组织和器官再生中的应用。我们将根据制造方法和机制来组织材料。最近的评论文章已经发表在该领域的不同方面，这超出了当前讨论的范围。读者可以参考这些评论文章进行进一步研究[13,17,25-27]。
2.4D打印 - 在结构设计中整合转换信息
在4D打印的概念中，3D打印制造出结构后立即执行自组装过程，在这种过程中，预先存在的形式由于外部刺激而动态地改变为另一种结构。实际上在定义4D打印之前就存在自组装结构的3D打印[28,29]。例如，通过吸收光然后在聚苯乙烯基底上来喷墨印刷以此改变形状和结构;当墨水将吸收的热量转移到下面的衬底时，墨水就像铰链一样引起自发的形状变化[28]比如，体积为65 pL左右的3D水滴，被喷射到含有油脂的脂质中，并编程成预先设计的双层网络，由于渗透压差异导致水流量膨胀或收缩;从而可以使液滴网络制作出各种形状[29]。因此，在做出定义之后，在各研究领域，4D打印引起了更多关注。基于两种不同材料的水敏4D结构，具有不同的吸水能力，应用了4D打印的概念[30]。一面印有吸水材料，另一面印有刚性防水材料。将打印的结构放入水浴后，吸水材料的体积显着增加，达到150％;相反，防水材料保持不变。水刺激的体积差异导致结构朝向刚性侧弯曲。当刚性相邻元件通过预先设计的模型相互接触时，折叠在达到最终配置状态后停止。铰链设计采用这种双层材料结构，其中通过材料变化编程的结构可以在浸入水中时变形为预先设计的3D配置。如图1a所示，含有刚性和活性材料的绳子在置于水中时转变为字母“MIT”，表现出1D至2D形状变化[30]。在图1b中，左侧平面的fl是六边形立方体的展开表面;在每个接头处印刷长条状的活性和刚性材料。当淹没在水中时，该平面自动折叠成闭合的立方体，呈现2D到3D的转换[30]。图1c示出了折叠基元的结构设计，其中通过调节作止动件的小刚性盘之间的距离来实现所需的折叠角度[31]。
除了折叠之外，还可以使用高度特定的接头设计实现其他变形，例如卷曲，扭曲和线性膨胀[31]。拉维夫等人建立了三个基元：折叠基元，线性拉伸基元和环拉伸基元[31]。折叠基元如图1c所示。线性拉伸如图1d所示;通过调节膨胀材料的比例可以控制拉伸的长度和百分比，如图1d中的红色所示。环形拉伸基元如图1e所示，其中环形结构扩展成条形。不同的材料用于制造内圈和外圈。把结构放入水中时，膨胀的内环将迫使结构转变成条形。通过以不同的图案应用不同的环尺寸，可以设计和实现复杂的结构。如图1f所示，当放置在水中时，设计的网格变形为具有双曲率的表面[31]。使用类似的分层结构设计元素，生物基木材被用于4D打印吸湿活性结构，木材是最常见的可再生材料之一[32]。熔融沉积模塑（FDM）可印刷木材纤维是通过将微纤维与合适的3D印刷聚合物结合而开发出来的[32-34]。更吸引人们注意的是，挤出的木纤维保持其吸湿活性，但随湿度变化而膨胀/收缩，在印刷过程中并且表现出材料引起的剪切力引起的各向异性特性[32]。这些特征使3D打印的木结构通过响应湿气而表现出4D效果;通过设计每层的图案和方向，层高度和层间相互作用，编程了各种卷曲或折叠变形[32]。如图1g所示，打印的孔径可以感应相对湿度，在低相对湿度下打开，在高相对湿度下关闭[32]。在这种结构中，木质纤维与丙烯腈丁二烯苯乙烯（ABS）纤维相结合，由于其低吸水性和温和的柔韧性，它起到了无响应的作用。两种材料之间的剪切应力驱动形状转变。尼龙也被用于制造多元复合材料。有趣的是，尼龙在形状转变期间保留在曲率半径的内部，而木材保持在外面。当与ABS一起使用时，注意到会发生相反的情况。因此，吸湿木材可以通过精确地编程和操作，以感知环境中的波动，并通过使用多种材料3D打印技术和各向异性材料成分进行自我转换。
图片1：（a）单股转换成字母“MIT”。（b）一架飞机自动折叠成一个封闭的立方体。（c）折叠原始和红色部分的结构设计是一种水膨胀材料。（d）线性拉伸基元。（e）环拉伸。（f）在网格上嵌入拉伸和折叠的动态图的示例，其复制出自适应的变形到复杂的双曲率表面中。（g）（i）与适应相对湿度变化的胶合板系统孔径（右）相比，响应式3D打印孔径（左）的性能：在低相对湿度（低）下打开，在高相对湿度下关闭（以上）; （ii）三个1毫米厚的测试样品（左）被编程为由相对湿度水平的增加/减少而对不同的曲率范围作出响应（右）。改编自[30-32]的许可。
图片2：（a）在水凝胶复合油墨印刷过程中纤维素原纤维的一步取向。（i）在直接油墨书写过程中纤维素原纤维的剪切诱导排列以及随后对各向异性刚度和溶胀应变的影响的示意图。（ii-iv）在各向同性（铸造）（ii），单向（印刷）（iii）和图案化（印刷）（iv）样品（比例尺，200lm）中直接成像纤维素原纤维（染成蓝色）。（b）仿生4D印刷产生的复杂花形态。（c）与具有0.8wt％纳米原纤化纤维素（NFC）的花结构（右）相比，由具有0wt％（左）的水凝胶油墨组成的受控花结构。（d）由具有0.8wt％NFC的聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAm）水凝胶基质组成的花的热可逆形状变化。
除了分层结构设计之外，还有复杂变形天然类似物的4D仿生打印，例如在暴露于水后变形的叶子，是用纳米油墨喷制的[2]。配制的油墨成分中包括合成锂蒙脱石粘土，纳米纤维素纤维素和N，N-二甲基丙烯酰胺或N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）单体。当油墨在印刷过程中从喷嘴中挤出时，一部分纤维素组分，如在挤出木材中所观察到的那样[32]，由于剪切应力而在水凝胶中自对准，导致各向异性膨胀沿纵向挤出的纤维，如图2a所示。该研究的核心技术与其他工作不同，控制各向异性膨胀特性可以精确预先确定双层结构在膨胀时的折叠。图2b（i）示出了当在双层花瓣结构中印刷90°/ 0°角排列时的闭合的花瓣形状;相比之下，如图2b（ii）所示，当挤出的纤维在花瓣内以45°/ 45°的构型印刷时，形成了回旋折叠。通过这种折叠机制也可以实现多形状转化，如通过成功模拟兰花石斛（图2b（iii） - （vi））所证明的。图2c证实纤维素组分对于折叠行为是关键的，因为没有纤维素的打印结构显示出没有折叠能力。图2d进一步说明了通过用油墨中的NIPAM代替N，N-二甲基丙烯酰胺来改变形状的可逆性，因为后者在高温下具有耐水性。与单一形状变化材料相比，由于该特征的多功能性，可逆变形4D打印可能会引起更多关注[35]。
前3D打印技术的一个障碍是由添加过程驱动的缓慢降低了打印速度[7,30];有趣的是，通过在包括水凝胶和形状记忆聚合物在内的多维响应聚合物的光固化单体上使用4D打印数字曝光，打印速度十分快[14]。图3a显示了能够控制每个像素处的曝光时间的打印设置。使用商业单体（图3b），不同的暴露时间导致不同程度的单体转化和交联密度，从而产生应力，当印刷结构浸入水中时，2D形状将转换为3D物体。如图3c所示，通过数字设计和高度受控的曝光时间印刷复杂的结构。此外，印刷结构通过改变诱导溶液的离子强度而表现出可逆的形状变化（图3d），作者认为这是主要的致动机制。根据之前讨论的“4D打印”定义，水驱动材料的3D打印可以被认为是4D打印但没有离子强度响应;也就是说，转化信息嵌入在结构设计中，把该结构浸入水中时，它会引起构象变化。因此，材料对离子强度的响应可能会被分类为二次加工或超过4D的额外尺寸。由于单体利用率的变化，这种打印技术具有特有的优点。通过基于形状记忆聚合物的打印蜡，所获得的结构可以固定成临时形状，在刺激时恢复到其永久形状（图3e-g）。作者声称形状记忆过程构成了4D打印。事实上，蜡响应结构的3D打印可以被认为是4D打印，即使没有形状记忆效应，3D打印用于打印一种构造，当置于熔化的蜡中时转换为另一种结构，该过程完全符合4D打印的定义。形状记忆效应可以提供超过4D的额外作用，如离子强度响应所做的那样。
图片3：（a）实验打印装置。（b）水
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