早期生活压力，抑郁症和帕金森病：一种新的应用外文翻译资料

 2022-07-18 07:07

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综述：这篇综述旨在揭示早期生活压力，抑郁症和帕金森病（PD）的关系。相关研究在Pubmed，MEDLINE，EBSCOHost和Google Scholar中进行了系统的文献检索，并将相关数据提交到Meta分析中。 早期的生活压力可能会导致抑郁症的发生，抑郁症患者在生命后期有发生PD的风险。 抑郁症是PD表现运动症状之前常见的非运动症状。 已经表明，接近黑质区域的刺激以及多巴胺（DA）激动剂能够减弱抑郁症。因此，由于PD导致黑质中多巴胺能神经元的消耗，所以抑郁症不仅仅是一种简单的情绪障碍，而很有可能是导致PD的病理生理过程的一部分原因。 调解情绪或认知功能的中皮层和中脑边缘多巴胺能途径也可能在与PD有关的抑郁症中起关键作用。 在这里，我们认为用于解决血清素缺乏症的药物更可能影响与抑郁症相关的PD的运动症状。这篇综述强调了抗抑郁药马来酸氟伏沙明在结合抑郁样症状和帕金森病的动物模型中的作用。

关键词：早期应激 抑郁症 多巴胺 马来酸氟伏沙明 帕金森病

引言：压力被定义为生物体经历的突然的物理，生理和社会环境变化[1-3]。 早期接触压力会对大脑发育产生短期或长期影响，这些影响可能包括学习障碍和心理障碍，如广泛性焦虑和抑郁[4,5]。 应激引起这些心理变化的机制主要涉及下丘脑垂体 - 肾上腺（HPA）轴[6,7]。 HPA轴（图1）是一种控制机体对压力的反应并调节某些昼夜节律活动的系统[8,9]。 针对压力，HPA轴通过下丘脑，垂体前叶和肾上腺皮质诱导释放激素（糖皮质激素和盐皮质激素）[8,10]。例如，HPA轴的激活可刺激下丘脑室旁核（PVN）中的神经元释放促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素（ACTH）， 从而促进皮质醇/皮质酮从肾上腺皮质的释放[8,10]。 此外，HPAaxis具有可以防止负面反馈系统的过度使用的作用[11]。研究表明，皮质酮在抑制前列腺素合成，调节免疫反应和对下丘脑激素释放产生负反馈抑制方面起着作用[8,10,12]。早期生活压力，如产前母亲压力，产后早期母亲分离，出生后早期压力或早期社会隔离已包含在精神科的研究范围之内，因为它们会影响大脑的发育，而且随着时间的推移，这种影响会越来越显著[13,14]。研究表明，早期母亲分离会增加成人血浆ACTH和皮质酮水平，而且后代也表现出HPA轴的超活化的现象[15-19]。因此，高皮质酮水平可能由于HPA轴不同水平的糖皮质激素（或盐皮质激素）受体的脱敏而引起钝化应激反应，从而防止有效的负面反馈[18]。已知与母亲分离的早期的社会交往对于后代的社会行为和正常生理发育至关重要[20,21]。 啮齿动物母体分离模型被广泛用于研究早期环境暴露对生活后期生理和行为功能压力的影响[18,22-27]。 这种压力模型起源于一项研究，此项研究表明每日简短处理（10分钟）的幼崽会在成年后表现恐惧等症状[28]。 其他研究表明，幼崽每日从母体中分离3分钟，可以减少对生理反应的压力[29,30]。不同的母体分离的研究成果（持续时间和时间不同）已用于实验动物研究，以调查早期应激对短期或长期的行为影响。当不超过15分钟时，分离的持续时间可以被认为是短暂的，持续3小时或更长时间通常被认为是长时间分离[18,27,31]。短期母亲分离主要评估对压力源的保护性反应，而长期分离可评估影响正常神经生物学发育的环境因素[32]。分离的时间和次数（单次或重复）是至关重要的，因为研究表明幼崽在产后第2天至产后第14天表现出焦虑和/或抑郁等相关行为[18,33-36]。压力低反应期可保护发育中的大脑免受糖皮质激素水平过高的影响，这些糖皮质激素水平与正常的神经和行为功能有关，因为它可以导致神经病理状态如抑郁[31,34]。

情绪低落和焦虑

严重抑郁症（MDD）是一种精神状态，其特征是在几乎所有活动中丧失快乐或兴趣[37,38]。根据症状标准，抑郁不能被看作是一种单一的疾病，而是一种由多种不同原因和病理生理学症状组成的异质综合征[37]。焦虑症也是一种心理障碍，伴有抑郁症患者的类似症状，但差异在于大多数患者焦虑可能先于抑郁症[39]。与抑郁症和焦虑症相关的症状重叠有时会使诊断，研究和治疗变得困难[40]。情绪低落和焦虑往往被形容为与压力有关的症状，因为它们发生在某种形式的慢性压力或生活中经历的情绪创伤中[5,41,42]。因此，他们可能被认为是通过异常激素分泌逐渐影响大脑结构的重大病理变化，并最终影响心理健康[5]。此外，慢性压力感通常会导致创伤后应激障碍（PTSD）。PTSD在症状，治疗甚至疾病的长期病程方面可能与抑郁症完全不同[37]。由于导致这些精神障碍的压力机制尚未得到很好的理解，我们以新的视角回顾了文献中调查导致抑郁症的神经生物学机理。

压力导致抑郁症的病理生理学

虽然有许多关于压力导致抑郁症的假设，但大多数都包括神经递质如多巴胺，epi-肾上腺素，谷氨酸，gamma;-氨基丁酸（GABA）的浓度变化，去甲肾上腺素和5-羟色胺[43,44]。神经递质是一种生物化学物质，可以在大脑和身体内的神经细胞之间传递信号[45]。大多数神经递质既可以是兴奋性抑制剂，又可以抑制它们激活的受体[46,47]。多巴胺是一种儿茶酚胺调节性神经递质，既可以抑制又可以兴奋[48]。研究表明，低水平的多巴胺与帕金森病（PD）有关[49,50]。去甲肾上腺素/去甲肾上腺素也是儿茶酚胺能神经递质，涉及情绪，动机，情绪和认知功能[51]。研究表明，诺尔平吗啡不足与抑郁症有关[52]。血清素是维持稳定情绪所需的单胺类神经递质[43,48]。相关研究已将5-羟色胺消耗与抑郁症联系起来[43,48,53]。因此，改变的神经递质释放可能与一些精神疾病包括抑郁症的发展有某些相关性。由于压力可能会干扰

脑电路或神经通路传达这些神经递质的信号，因此HPA轴功能障碍可能导致荷尔蒙失衡，行为缺陷或情绪障碍[54,55]。这可能表明HPA轴在发展包括抑郁症在内的神经精神障碍中起到了关键作用[54-56]。在目前的回顾中，我们关注了3个假设，认为压力会干扰神经元的过程并导致压力下降。这些是：

1. 去甲肾上腺素抑郁症假说

已知去甲肾上腺素在调节情绪中起作用[44]。 蓝斑中产生的去甲肾上腺素/肾上腺素缺乏会影响某些脑区如前额叶皮层，海马或下丘脑等，从而导致抑郁症[57-59]。 研究表明，暴露于慢性压力，包括早期母亲分离会降低大脑内去甲肾上腺素水平，导致抑郁[60,61]。这解释了为什么选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）是一类新型的抗抑郁药。脑中的去甲肾上腺素水平的相关研究成果已被用于治疗抑郁[58]。

2. 抑郁症的5-羟色胺（5-HT）假说

5-羟色胺（5-HT）主要产生于中缝背核[62]。血清素转运蛋白以一种有助于调节脑部各种功能（包括情绪和情绪）的方式将突触间隙中的5-羟色胺释放到5-羟色胺能神经元中[58]。纹状体，杏仁核和前额皮层是受5-羟色胺能神经元支配的大脑反应[58]。作为大脑5-羟色胺能系统一部分的中缝核在母亲早期应激时被激活[59]。这些脑区的5-HT水平的异常与抑郁症有关[55,59,63]。临床前和临床研究表明，早期的生活压力会影响大脑中的5-HT水平，这可能导致抑郁[5,55,59,61,64-66]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是一类通常用于治疗抑郁症的抗抑郁药物[55,67,68]。 SSRIs通过阻断5-HT再摄取从而增加突触间隙中5-HT的可用性以及其与突触后膜中的受体结合的机会[69]。因此，通过恢复大脑中单胺和它们的转运蛋白的水平，SSRIs药物是适当的治疗方法，以解决在生命后期预先对抗抑郁症的早期生活压力功能障碍。

3. 抑郁症的多巴胺假说多巴胺是在中脑黑质组织中产生的。众所周知，中皮层和中脑边缘系统中的多巴胺能投射受到压力的干扰[59,70]。多巴胺能通路是奖励系统的一部分，并且慢性压力对导致抑郁症的奖赏感知的影响可能是多巴胺能系统之间或者HPA轴以及多巴胺能系统和5-羟色胺能系统之间相互作用的原因[71,72]。有研究表明，早期激活HPA轴的心理压力加剧了DA耗竭，并且与大脑DA合成减少有关[5,59,65]。 Auffret等人[73]和Leentjens [74]表明，抑郁症的症状可以通过给予强化抗抑郁药物对DA受体有亲和力的DA药物治疗来改善。由于DA消耗可能伴随抑郁症，一些抗抑郁药物（SSRIs或SNRIs）可能对多巴胺能和5-羟色胺能 系统发挥抗抑郁作用[75-78]。因此，早期生活压力导致的DA缺乏在某些情况下可能使个体易患抑郁症，最终导致神经退行性疾病，如PD。

帕金森病（PD）

帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其特征在于黑质纹状体途径中多巴胺能神经元的选择性变性，导致黑质致密部中DA的缺乏[79-81]。除了是最常见的运动障碍外，PD是阿尔茨海默病后西方世界第二大流行的神经退行性疾病[82-84]。 PD的发病率为100人中的1人

发病人群主要集中在超过50岁的中老年人[84,85]。虽然在四十多岁的人身上发现罕见病例，但确诊病例通常发生在六七十岁的老人[76]。与PD发病相关的主要运动症状是静止性震颤（休息时身体部位的颤抖），刚性（试图移动时抵抗运动），运动无能（没有正常的无意识运动），运动迟缓（运动缓慢），运动过度（运动幅度的减少）和姿势不稳定（身体平衡受损）[86-89]。这些主要运动症状常伴有非运动症状，包括焦虑，抑郁和/或患者认知功能受损。

PD的发病机理是渐进性的，主要影响参与自主运动控制的基底节[80,93-95]。基底神经节是由尾状核，壳核，黑质（小脑）组成的一组细胞核紧密连接的网状网，丘脑底核和苍白球形成一个网络，将它们相互连接起来，以处理引发或终止运动的化学信号[80]。研究还表明，多巴胺能神经元的进行性退化神经元导致运动电路的失调，该电路在整个基底节投射，导致PD的临床表现症状[79,82,96-99]。在基底神经节中，黑质致密部含有在PD过程中退化的多巴胺能神经元[100]。虽然退化的原因尚未确定，但有人认为多巴胺能神经元具有生理学表型，可能导致其易感性并最终导致其死亡[101]。事实表明，单胺氧化酶（MAO）功能障碍导致自由基产生，在PD的情况下可能导致DA受到自动氧化，因此有利于细胞死亡[80,102]。PD的运动症状继发于临床症状发作的前几年，其原因为在中枢神经系统发生的神经变性[95]。许多研究表明，PD的特征是长期的临床前阶段，其经常包括抑郁症状[85,95,103,104]。然而，黑质纹状体通路或基底节外的补偿机制可能会减缓神经元丢失，直至出血事件加剧多巴胺能神经元和症状的消失[102,103,105]。现在很清楚，这种疾病的沉默阶段可能隐藏了一连串的疾病，这些事件在疾病的病因学和诊断中都很重要[106,107]。 因此，对这一无症状阶段进行批判性研究不仅有助于预测该疾病，还将有助于监测处于发展中疾病风险中的人群。 虽然PD仍然主要是一种特定的病态疾病，但研究表明它也可能具有遗传或环境起源，并且这两种起源都可能与早期生活压力有关[5,59,87,108-110]。

帕金森病的遗传原因（PD）

虽然PD的遗传原因只能解释患者基因和基因位点功能障碍的一部分，但遭受早期压力通常易使人患抑郁症，或加重PD的运动症状 [87,111]。帕金森磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）可诱导激酶1（PINK），富含亮氨酸重复激酶2（LRRK-2）和DJ-1（蛋白质去角质酶）等基因发生突变，这个过程可能与PD的遗传起源有关[112-115]。这些基因的突变可导致蛋白质积聚，alpha;-突触核蛋白聚集，蛋白质磷酸化，线粒体功能障碍和氧化应激（来自外源性应激物和/或内源性神经毒素），这是PD发病机制中最常见的细胞死亡途径[82 ，96]。由于暴露于早期的压力会改变大脑区域的行为和生理机能，所以现在的相关研究认为，与PD相关的遗传变化部分是由于这些脑区基因表达的改变影响了结果压力反应系统[5,59,109]。 alpha;-突触核蛋白（由常染色体显性基因alpha;-突触核蛋白编码）是所有PD患者中路易体或路易神经突起的核心成分[116]。患有PD的个体大脑的死亡后的分析显示其神经元包含路易体[117,118]。它已被证明，在疾病发生前，Lewy神经突在内源性活动​​中会在黑质致密部中积累路易体[118]。此后路易体可以通过激活细胞死亡途径而引起毒性[114]。因此，更有可能的机理是，压力会导致神经化学系统的变化增强异常蛋白质过程，此后，外源性或内源性因素将导致脑内细胞死亡，因此在PD的病因学中起关键作用[109]。研究还表明parkin和PINK基因与PD发展有关[114,119-121]。 parkin基因的突变在患有早期疾病（45岁以前）的家族性PD患者中很常见[116,122]。 parkin蛋白参与调节基因转录和翻译，DNA修复以及去除由氧化应激引起的破坏性蛋白质聚集体[112,114,119]。因此，这个基因的突变可能导致蛋白质的积累，最终促进PD的发展。 PINK蛋白参与parkin向线粒体的易位的过程[112,114]。研究表明PINK参与功能失调的线粒体的自噬[112,114]。该基因的突变破坏了线粒体的完整性，并可能导致氧化应激并最终导致神经元损伤[112,114]。总之，这意味着PD遗传突变增加了细胞对压力的易感性，并且有利于已知干扰应激反应系统的事件的级联。 LRRK-2突变是常染色体显性PD的最常见原因[116,123]。 LRRK-2突变促进其激酶活性的增加，这可能会导致黑质中多巴胺能神经元丢失和神经胶质增生[114,116]。LRRK-2的相关研究与已知PD的致病机制相关联如alpha;-突触核蛋白，tau蛋白，炎症反应，氧化应激，线粒体功能障碍，突触功能障碍以及自噬 - 溶酶体系统[124]。LRRK-2突变不能有效地对这些事件作出反应，并且已经与早期PD患者表现出运动前症状如抑郁相关[125-127。DJ-1可用作氧化还原传感器并防止氧化损伤[59,112,114,119]。 DJ-1通过调节已知参与氧化损伤的ASK1 / Trx1（细胞凋亡信号调节激酶1 /硫氧还蛋

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