镧系元素作用的毒理学和细胞生理学方面外文翻译资料

 2022-02-14 09:02

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镧系元素作用的毒理学和细胞生理学方面

Artur Pasup3;asz and Piotr Czekaj

3asz and Piotr Czekaj

II Department of Histology and Embryology, Silesian Medical Academy, Katowice, Poland

Received: 23 August, 2000; revised: 12 October, 2000; accepted: 10 November, 2000

摘要：镧系元素又称稀土元素，是一组十五种具有化学活性的银白色三价金属。事实上，镧系元素并不像名字所暗示的那么稀有，除了一种放射性人工元素——普罗甲铵。地壳中镧系元素的平均浓度与碘、钴和硒等重要生命元素的浓度相当。许多稀土化合物表现出独特的磁性、催化性和光学性质，这就是其技术应用如此广泛的原因。许多工业来源使镧系元素能够渗透到人体内，因此对这些金属进行详细的毒理学研究是必要的。在肝脏中，钆选择性地抑制Kupffer细胞的分泌，并降低肝细胞中细胞色素P450的活性，从而保护肝细胞免受外源生物转化作用的毒性产物的伤害。镨离子(Pr3 )在肝组织培养中具有同样的保护作用。镧系元素的细胞生理学效应是由于它们的阳离子半径与Ca2 离子的大小相似。三价镧系离子尤其是La3 和Gd3 能阻断人和动物细胞中的不同钙通道。镧系元素能影响多种酶:Dy3 和La3 阻断Ca2 -ATPase和Mg2 -ATPase，Eu3 和Tb3 阻断钙调神经磷酸酶。在神经元中，镧系离子调节突触递质的运输和释放，并阻断某些膜受体，如GABA和谷氨酸受体。镧系元素可能对生物化学通路产生明显而独特的影响，从而改变人和动物组织的生理过程。

关键词:镧系元素，钆，钙，金属，细胞色素P450。

通讯作者: Dr. Piotr Czekaj, II Department of Histology and Embryology, Medykoacute;w 18, 40-762 Katowice, Poland; e-mail: pcz@slam.katowice.pl

简称:镧离子，La3 ;铈，Ce3 ;镨，Pr3 ;钕，Nd3 ;samar-ium，Sm3 ;铕，Eu3 ;钆，Gd3 ;铽，Tb3 ;铽，镝，镝，Dy3 ;钬，Ho3 ;er-，Er3 ;铥，Yb3 ;镥，Yb3 ;镥，cd，2 ;cu，cu，Cu2 ;zn，Zn2 ;锰，Mn2 ;5-HT，Mn2 ;谷丙转氨酶，谷丙转氨酶;谷氨酸转氨酶，天冬氨酸氨基转移酶;a,-丁酸氨基转移酶;肿瘤坏死因子-alpha;，f。

镧系元素是15种具有相似物理化学性质的有趣元素，它们随原子序数呈周期性变化。虽然镧系元素被称为稀土元素，但由于它们在地壳中的含量往往等于或高于某些生理上重要的元素，例如碘、钴和硒，所以它们在本质上并不稀有。铈(68p.p.m.)和镧(32p.p.m.)是最常见的。镥和铥是最稀有的元素(大约0.5p.p.m.)，而其余元素的浓度范围为1times;9p.p.m.，普罗甲铵是一种人工放射性元素，没有稳定同位素(Brzyska，1996)。镧系元素是具有f电子结构、化学活性的银白色金属，其原子数在51ー71之间。在自然界中，它们不以纯元素的形式存在，而仅以稀少分布的矿物，如铈矿、独居石、辉锑矿或其它矿石中的混合物的形式存在。镧系元素绝对是氧化数为 3的正电性金属。只有氧化数为 4的铈、铽和镨，以及氧化数为 2的钐、铕和镱才能形成稳定的化合物。镧系元素的离子ra-dii值在0.0848nm(Lu)到0.1034nm(Ce)之间，相对高于其他具有相同氧化数的元素(dzigielewski，1986;Brzyska，1996)。铈、钕、钕、钆的离子半径与钙离子的离子半径(0.104nm)相似，钙离子在许多蛋白合成过程中起着重要作用。这种相似性决定了可溶性镧系盐的生理作用。稀土化合物具有磁性、催化性和光学性，因此在工业上得到了广泛的应用。镧系元素的这种工业来源对人体健康有极大的危害，因此有必要更密切地研究这些元素对组织和器官功能的影响。近年来，新的实验方法得到了发展,因此，我们获得了新的数据，关于镧系元素在细胞膜、细胞器和细胞质中的生物化学过程中的作用。

镧系元素的毒理学效应

近二十年来，新技术应用于冶金、光学和电子工业，增强了具有特殊理化性质的人工稀土化合物的作用。在目前，冶金学利用约37%的镧系元素及其化合物，主要是由铈(约50%)、镧(约25%)、钕(约18%)和其他镧系元素组成的混合金属，用于除氧和富集钢铁。33%的镧系元素用于催化转化器，29%用于陶瓷工业，1%用于其他工业。纯镧系元素用于电子学和光电子学，以生产发光体(镧、钆、铕和铽的氧化物)、激光器(如钕、钬和铒的卤素原子)、光纤、磁存储器的组件(如钆镓镓石榴石、GGG)、永久磁网(钐和钕的氧化物)和高温超导体(Brzyska，1996;RICNews，1984-1995)。在化肥中添加氯化镧(LaCl3)(中国稀土资料，1983-1995)。

由于镧系元素及其化合物具有广泛的工业应用，它们进入人体和动物体内的风险增加，这可能影响它们的代谢过程。对静脉注射氯化铈、镨、铕、镝、镱和镥的大鼠毒理学研究表明，这些化合物在肝脏、骨骼和脾脏中累积率超过78%。当服用剂量为每公斤18-20毫克时，欧元-Pium和镝在脾脏和肺部表现出较大的积累，增加了上述器官和肝脏的钙积累。镧系离子在血液中的存在时间在1天内被清除，但在器官中的存在时间更长。在给药后8ー24小时，肝脏中铕和镝的百分含量达到最大值，然后逐渐减少，而镨的浓度仍然很高(Nakamura等人，1997)。在大鼠器官中，铈和镨产生肝毒性作用，如肝脏脂肪沉着、黄疸、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高，这些作用在治疗后3天达到最大(Nakamura等，1997)。钆的毒性作用包括毛细血管(主要在肺和肾脏)中的微量矿物沉积，肝脏和脾脏的坏死，胃粘膜无内分泌的矿化，低血小板计数和国际规度化之比值延长。超微结构上，Kupffer细胞和肝细胞显示出钙磷酸盐和钙磷酸盐沉积(Spenceretal.，1997)。铈被认为在镁缺乏的动物器官中积累，这可能是心肌纤维化导致心肌病的原因(Eapen等人，1996)。在接触含稀土化合物的石棉和尘埃的人中，肺泡腔内的肺巨噬细胞和弹性纤维含有铈化合物(Pairon等，1995年)，这表明这种化合物在肺内积聚，可能在肺疾病的发病机制中起作用。Gdcl3是肝脏巨噬细胞(Kupffer细胞)吞噬功能的选择性抑制剂，同时它通过与膜钙竞争阻断k型钙通道，从而有助于这些细胞的选择性清除。这种竞争是由于钆的嵴半径与钙的相似，而因-mer的价态更高(Klein等人，1994;Roland等人，1994年)Gdcl3适度改变大鼠肝脏微血管灌注(rttinger等人，1996年)，并通过降低线粒体cyto-chromesc1和c水平可逆地减少氧消耗(Ferreira等人，1998年)。此外，钆增加了肝脏细胞因子和一些细胞因子相关转录因子的表达，如c-JUN，c/ebp-和c/ebp-(Decker，1990;Rai等人，1996)。钆离子通过阻断钙通道，抑制肝微粒体环氧化物水解酶和谷胱甘肽s-转移酶，并改变蛋白激酶C抑制剂的剂量-抑制反应曲线，如acri-flavine，proflavine和safranineo，这些抑制剂也被称为药物代谢酶抑制剂(Kim等人，1998年)。钆在7-10mggdcl3/kg剂量下降低肝细胞微粒体和细胞色素P450依赖性单加氧酶活性的总细胞色素P450含量，并有助于减少由生物转化作用的超氧化物和毒性产物引起的肝损伤，如乙酰氨基酚、四氯化碳、1,2-二氯苯和乙醇(Olynyketal.，1998;Michaeletal.，1999;neimbercketal.，1999;Yokoyamaetal.，1999)。提示钆对肝细胞的保护作用是细胞色素P450依赖性的(图1)。钆离子抑制Kupffer细胞细胞色素P450激活TNF和IL-6相关酶的可能机制(这两种细胞因子抑制细胞色素P450)和抑制维持细胞色素P450结构性表达的细胞因子的重新释放(如IL-4)(Abdel-Razzak等，1993;Rai等，1996;Badger等，1997)。由于Gd3 可以穿透肝细胞并保护分离的肝细胞，它们的保护作用可能是通过重金属影响靶细胞中细胞色素P450的机制之一介导的，如抑制血红素生物合成，通过导入血红素氧化酶(如铅、镍、钴)刺激血红素分解代谢镉和锡)，并直接结合到细胞色素P450蛋白质(例如，锡)(Escalante等人，1993年;獾等人，1997年)。有趣的是，一些重金属离子选择性地抑制细胞色素P450的个别异构体(例如，铅抑制CYP1A2)并诱导TNF释放Gd依赖性增加P450细胞因子(Il-6，IL-1，TNF)的产生，gd依赖性降低Kupffer细胞P450刺激因子IL-4的产生，Gd3 穿透肝细胞降低P450的表达及其单加氧酶活性(基于Badger等人，1997;修饰)。

图1。Gdcl3抑制肝细胞色素P450活性的可能途径。

钆直接与细胞色素P450结合似乎是可能的，因为它不改变细胞色素P450的光谱轮廓。据推测，钆进入细胞后，会被微粒体中可能不存在的酶催化。其它镧系元素对肝细胞也有保护作用。例如，在体内，praseodym-ium保护它们对抗鬼臼毒素，这可以用Pr3 的发现来解释刺激细胞增殖。用Pr3 处理的动物肝细胞对青霉素的敏感性也较低(Barriault等，1995)。稀土元素的促有丝分裂作用可能是由于肝肿瘤坏死因子的作用，这种作用已知可以促进肝部分切除术后的肝再生(Rai等人，1996)。此外，研究还发现，不仅肝巨噬细胞，肝内皮细胞和胆管上皮细胞也是TNF的来源。这一发现可能解释了尽管镧系元素和正常水平的循环TNF消除了肝脏Kupffer细胞1区，但gad-olinium诱导的反常TNF增加。另一方面，Gd3 阻断Kupffer细胞的功能，抑制卵圆细胞的增殖和成熟，但不抑制胆管结扎后胆管的增殖和成纤维细胞的转化(Olynyk等，1998)。我们需要进一步的研究来确定这一阶段的肝再生是由Kupffer细胞控制还是Gd3 直接影响卵圆细胞。总之，镧系元素(以及细胞色素P450)在肝脏中的细胞保护作用机制显然是复杂的，涉及细胞间的相互作用。然而，净毒性效应可能是由异种生物微粒体产生的活性代谢产物的肝毒性作用和镧系离子的影响结合起来的，即通过cal-cium通道选择性阻断Kupffer细胞，肝脏微血管灌注的变化，增加TNF和其他细胞因子水平，镧系离子对不同类型的肝细胞的直接作用，以及对修复过程速率的影响。在有关镧系元素作为肝细胞功能调节剂的研究中，GdCl3对肝脏的上述不良影响是严重的(通常为10mg/kg)，因此确定对肝细胞有保护作用的最小有效剂量至关重要。

镧系元素的细胞生理学效应

镧系离子影响离子受体(即配体门控离子通道)和R7G亚正离子受体的功能。La3 和Gd3 同源阻断多种组织器官细胞的电压门控钙通道(Wadkins等，1998)。Gd3 阻断骨骼肌纤维肌膜中伸展敏感性离子通道(SAC)(Coira-ult等，1999)。镧系离子在细胞水平上的生理效应主要是由于它们的离子半径与钙的离子半径相似，这使得它们能够与钙离子竞争。对thy-roidc细胞的研究表明，镧系离子是t型钙通道的拮抗剂，是电压门控通道的一个亚型(Tsien等，1988;Mlinaramp;Enyeart，1993)。短半径的离子是最强的抑制剂。在较大的离子中，通道阻塞电位与离子半径成反比变化。通过对阻断t型钙通道的离子浓度(0.1ー1.0m)的研究，发现阻断t型钙通道的烷基化合物的效价排列顺序为:Ho3 Yb3 Er3 Gd3 Nd3 Ce3 La3 。细胞内Ca2 水平的升高降低了Ho3 的阻断能力，表明Ca2 和Ho3 之间存在竞争性拮抗作用。阻断电压门控型t钙离子通道的机制可能包括通过与适当的金属结合活性位点耦合的拮抗剂封闭通道孔而不受膜电场的影响(Mlinaramp;Enyeart，1993)。Gd3 离子也能抑制血管加压素刺激的Ca2 和Mn2 流入肝细胞胞浆。这些钙离子和锰离子的流入可能有两种调节机制，一种是镧系元素依赖性，另一种则不是。Tb3 、Gd3 、Eu3 和Nd3 对稀土元素-的影响研究了依赖性钙通道。所有这些离子都抑制血管加压素刺激钙离子和锰离子进入细胞浆，但在没有激动剂或钙离子从细胞内储存释放的情况下并不起作用。在所研究的稀土元素中，Gd3 和Eu3 的溶解常数最低。Gd3 的解离常数随细胞外Ca2 水平的增加而增加，表明Gd3 离子竞争性地与钙离子结合。在没有烷基化离子的情况下，细胞外k 水平升高引起细胞膜去极化时，加压素刺激的Mn2 流入肝细胞的数量减少。镧系和加压素敏感的钙离子通道可能含有一个富羧基结构域，能够结合Ca2 、Mn2 和镧系离子(Fernandoamp;Barritt，1995)。钆离子和(在较小程度上)氨基酸离子抑制植物中的选择性机械感觉钙通道。在细胞外浓度为0.5mol时，Gd3 的抑制作用较弱，而在1-2mol时，抑制作用完全。与Gd3 相比，La3 以更高的浓度阻塞这些通道。

镧系元素对骨骼肌肌浆网Ca2 -ATPase的抑制作用。这表明Dy3 比其他稀土离子更能抑制这种酶(VanderLaarseetal.1995)。La3 和Tb3 触发Ca2 -atp酶的磷酸化，增加磷酸化酶的半衰期(阿斯图里亚斯等人，1994年)。镧离子能抑制Mg2 -ATPases和胆碱酯酶，激活激酶c(Wadkinsetal.，1998)。Eu3 能够代替钙调神经磷酸酶(Ca2 /calmodulin依赖性磷酸酶)结合的Ca2 。Tb3 与钙调神经磷

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