国家食品药品监督管理局的注册表文件外文翻译资料

 2022-08-08 02:08

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国家食品药品监督管理局的注册表文件

前景：

由于目前的实际情况，阿根廷赛诺菲-安万特公司申请批准新的硫酸羟氯喹片200mg产品说明书，药物剂型和浓度为包衣片200毫克，经第43.259号证书授权。

提交的项目草案符合第16.463号法律、第150/92号法令、第5904/96号和第2349/97号规定。

药物评估局的有利技术报告见图49。根据第1490/92号法令和第425/10号法令赋予的权力行事。

因此国家食品药品和医疗技术监督管理局规定：

第一条：第18至26页，第28至36页和第38至46页的招股说明书草案获得批准，从第18到26页，用于硫酸羟氯喹片200mg的药用专业命名，药物形式和浓度为包衣片200 mg，由阿根廷赛诺菲-安万特公司拥有，取消以前的规定。

第二条：如果提交的文件附有本规定的认证副本，则应在证书No 43.259中进行相应的证明。

第三条：注册：通过票房通知有关人员，并将本条款的认证副本连同标志和招股说明书一起交付给登记处，以便附上相应的文件，即已完成，存档。

文件编号1-0047-0000-004595-12-8

赛诺菲

硫酸羟氯喹片200mg

包衣片-口服

按处方出售

处方

每个包衣片剂包含:

硫酸羟氯喹：200mg

辅料：乳糖30mg，玉米淀粉66mg，硬脂酸镁2mg，聚维酮K25:2mg，羟丙甲纤维素4.09 mg，聚乙二醇 4000:1.46 mg，二氧化钛3.8 mg，一水乳糖5.25 mg。

如果药片的保护层不完整，请不要使用。

治疗作用

抗疟疾作用药物，也推荐用于治疗类风湿性关节炎，慢性幼年关节炎，盘状和系统性红斑狼疮，光敏皮肤病。

适应症

红斑狼疮和类风湿性关节炎：

硫酸羟氯喹用于治疗红斑狼疮（慢性和全身性盘状）和慢性和急性类风湿性关节炎，特别是对于患有这些疾病的患者对副作用较小的药物反应不满意的情况下。

疟疾：

羟基氯喹用于治疗和抑制急性疟疾发作。与氯喹硫酸盐一样，羟基氯喹硫酸盐对的间日疟原虫、蛋形疟原虫和三日疟原虫的红细胞形式以及恶性疟原虫（但不是恶性疟原虫的配子细胞）具有非常活性。

硫酸羟氯喹不能预防“间日疟”或“疟疾”患者复发。它还可以中断急性发作，显著延长治疗与复发之间的间隔。在患有恶性疟的患者中，它抑制急性发作并完全治愈感染，除非治疗某种形式的耐药恶性疟原虫。

药理特性

药效学：

硫酸羟氯喹是氨基-4-喹啉类合成的抗疟疾药。 它用于治疗慢性关节炎。 其抗炎作用可能与溶酶体膜的稳定有关，从而阻止溶酶体水解酶的释放。通过抑制补体反应，它会影响免疫反应（例如抗原和抗体之间的反应）。4-氨基喹啉具有阻断SH基团从而抑制酶（蛋白酶和胶原酶）的特性。硫酸羟氯喹还用于治疗红斑狼疮和光敏皮肤病。 光保护作用是由于皮肤对紫外线的敏感性降低。

药代动力学：

硫酸羟氯喹在回肠末端迅速吸收。如果在用餐期间摄入，吸收会增加。口服400mg 硫酸羟氯喹（310mg羟基氯喹碱）后3小时，最大血浆浓度约为80 ug/l，维持治疗水平（10ug/l或更高）72小时。血浆浓度在第一周急剧增加。在治疗的第3周和第4周之间达到饱和点。大约50-65%的氯喹与血浆蛋白结合。根据给药剂量，它集中在许多组织和器官中，特别是在皮肤水平和关节结构中。在停止治疗后的几周和几个月内，组织中可能存在4-氨基氯喹。

硫酸羟氯喹可穿过胎盘屏障并扩散到母乳中。

硫酸羟氯喹进入人体后部分代谢为去乙基羟基氯喹，去乙基氯喹和双去乙基氯喹，消除动力学遵循二分模型。硫酸羟氯喹的血浆半衰期约为72小时。大约60%的氯喹或羟基氯喹口服剂量通过尿液排出，约10%通过粪便排出，其余30%通过皮肤排出。通过尿液，羟基氯喹作为代谢物排泄13%，未代谢87%。

儿童和肾功能衰竭没有对照研究。

剂量和给药方式

（硫酸羟氯喹200mg片剂相当于155mg碱）

风湿性关节炎：

硫酸羟氯喹具有累积作用，观察其有益的治疗效果需要几个月的时间，而轻微的副作用可能相对较早出现。可能需要几个月的治疗才能获得最大的效果。 如果在六个月内没有显著改善症状（减少关节肿胀，改善活动性），则应停止使用该药物。该药物尚未被证明对治疗青少年类风湿性关节炎无害。

初始剂量

成人：在400和600毫克之间（310毫克和465毫克碱），每次服药应同时进食或服用牛奶。在一小部分患者中，可以观察到需要减少初始剂量的问题副作用。之后，大约5到10天，剂量可以增加到最佳反应水平，通常不会重复副作用。

维持剂量

当达到良好的反应时（通常在4至12周后），剂量减少50%，并且通常的维持水平在每天200毫克至400毫克之间（155毫克至310毫克碱），药物应始终与一杯牛奶或食物一起服用。

如果在停药后复发，如果没有眼部或其他禁忌症，应恢复治疗或每隔一段时间继续治疗。

疟疾：

急性发作的抑制

成人：每周同一天供应400毫克（310毫克碱）

儿童：抑制剂量为每日每公斤体重6.5毫克（根据理想体重算得），不应超过成人剂量，无论孩子的体重如何。最好在暴露前2周开始抑制治疗。

成人可以服用双倍剂量的800毫克（620毫克碱），儿童可以服用10毫克碱/kg体重，两种情况分为两次服用，第二次服用时间隔6小时后服用。在离开流行区8周后继续进行抑制治疗。

急性发作的治疗

成人 ：初始800毫克（620毫克碱），然后400毫克（310毫克碱），在6至8小时维持400毫克/天，持续2天（硫酸羟氯喹共计2 g或1.55 g碱）。 单剂量给药800毫克（620毫克碱）也是有效的。

成人剂量也可以根据体重计算，这种方法对婴儿和儿童是优选的。 三天内每公斤体重共给予25毫克碱，详情如下：

第一剂量:每公斤10毫克碱（但不超过620毫克碱的单剂量）。

第二剂量:每公斤5毫克碱（但不超过310毫克碱的单剂量），第一剂后间隔6小时给药。

第三剂量:每公斤5毫克碱，第二剂后间隔18小时给药。

第四剂量:每公斤5毫克碱，第三剂后间隔24小时给药。

为了最终治愈疟疾（Vivax或Malariae），需要使用8-氨基喹啉化合物进行伴随治疗。

红斑狼疮：

最初，成人的平均剂量为每天一次或两次400毫克（310毫克碱）。根据患者的反应，它可以持续数周或数月。对于长期治疗，继续每日剂量低于200 mg至400 mg的剂量（=155 mg至310 mg碱）。

禁忌症

硫酸羟氯喹在4-氨基喹啉类化合物过敏，溶血性贫血，卟啉症和葡萄糖-6-脱氢酶缺乏的情况下是禁用的。当出现粒细胞增多症，再生障碍性贫血，血小板减少症或白细胞减少症的早期症状时，将抑制硫酸羟氯喹的使用（除非这些异常与疟疾有关）。

硫酸羟氯喹不应给予先前存在的视网膜病变，视野减少，先前存在的眼部黄斑病或患有重症肌无力或牛皮癣的患者使用。也不应给予母乳喂养的母亲和6岁以下的幼儿使用（200mg片剂不适合用于体重低于35kg 的儿童）。

由于硫酸羟氯喹在怀孕期间大剂量服用时与耳蜗损伤有关，因此除非医生认为益处合理，否则不应在该条件下使用硫酸羟氯喹。

警告

在开始长期使用硫酸羟氯喹治疗之前，应通过眼科学检查患者的双眼视力，中央视野和色觉测试以及眼底检查。然后，评估必须至少每年重复一次。

在以下情况下，应更频繁地进行这些测试并针对每位患者量身定制：

-每日剂量超过6.5 mg/kg的理想体重。用作剂量指南的绝对体重作为给药指导可能导致肥胖者过量服用。

-肾功能衰竭。

-累积剂量超过200克。

-老人。

-视力受损。

为了在表明药物治疗后具有可比较的基准，排除它们与药物的关系，要进行的研究是:视力，基础检查，红色视野检查，裂隙灯检查，视网膜电图检查。早期诊断氯喹视网膜病变的推荐方法包括：黄斑的基础检查，以检测色素沉着的任何变化或中心凹反射的丧失，使用小的红色测试对象检查中心凹的视野，以检测周边或中心凹瘤，或确定视网膜在红光下的阈值。眼科检查应至少每3个月重复一次，并应包括视力测试，仔细的眼科检查和红色视野检查。

如果观察到视力异常，由于调整困难或矫正不透明而导致的视野或视网膜黄斑区域或视力症状，应立即停止使用药物，并严格观察患者是否有任何异常情况的进展。即使在停止治疗后，视网膜变化（和视力障碍）也可能继续发展（参见“不良反应”）。

视网膜毒性主要与剂量有关。

如果不超过推荐的每日剂量，视网膜病变的发生非常罕见。最大推荐剂量似乎会增加视网膜病变的风险并加速视网膜病变的发作。

当硫酸羟氯喹提供给患有肝脏（包括酒精中毒）或肾脏疾病的患者，用影响这些器官的药物治疗的患者以及患有胃肠道，神经（可能引发癫痫发作）或严重血液病的患者时，应采取预防措施。

据报道，羟基氯喹治疗的患者很少发生自杀行为。 长期治疗的患者应定期进行血细胞计数，如果发现异常，应停止硫酸羟氯喹的使用。 所有长期治疗的患者应定期检查骨骼肌功能和肌腱反射。 如果出现虚弱，药物必须停止。

机械和车辆驾驶:

治疗开始后可能会出现视力障碍，因此应警告驾驶车辆或操作机器的患者。

注意事项

应注意减少肾和肝功能严重受损患者的剂量。对奎宁敏感，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，卟啉症（可能导致严重危机）和牛皮癣（可能使情况恶化）的患者应谨慎使用。

对于长期治疗的患者，建议定期进行血液检查。如果出现异常，应停止使用羟基氯喹。所有长期治疗的患者都应定期检查骨骼肌功能和肌腱反射。如果出现骨骼肌功能和腱反射降低，应停止使用该药物。

疟疾：对氯喹有抗药性的恶性疟原虫使用硫酸羟氯喹治疗无效，对红细胞外的间日疟原虫、蛋形疟原虫和三日疟原虫也无效，因此，当预防性给药时，它不能预防这些微生物的感染，也不能预防这些微生物感染的复发。

药物相互作用

硫酸羟氯喹可提高血浆地高辛水平，接受联合治疗的患者应密切监测血清地高辛水平。

由于羟基氯喹可能会增强降糖治疗的效果，因此可能需要降低胰岛素或抗糖尿病药物的剂量。

即使没有出现特异的报道，硫酸羟基氯喹也可能有氯喹已知的几种药物相互作用。 其中包括:氨基糖苷类抗生素可增强其在神经肌肉接头水平的直接阻断作用；重症肌无力症状的发生； 西咪替丁可抑制其代谢从而增加抗疟疾药物血浆浓度；拮抗新斯的明和吡啶斯的明的作用；减弱对狂犬疫苗的初次免疫抗体反应。

如果患者服用抗酸剂，则服用硫酸羟氯喹需要间隔4小时（抗酸剂减少其吸收）。

硫酸羟氯喹不应开具给服用肝毒性药物的人，也不应与单胺氧化酶抑制剂(MAO)相关。如果可能的话，在使用硫酸羟氯喹治疗的患者中应避免引起致敏或皮炎的物质（例如苯丁酮或金盐）。

怀孕及哺乳期妇女用药

有证据表明对人类胎儿存在风险，因为怀孕期间大剂量施用的氯喹磷酸盐（化学相关衍生物）会导致内耳损伤。

除非主治医生明确指示，否则不应在怀孕期间给予硫酸羟氯喹，主治医生应适当权衡利益与风险之间的关系。

硫酸羟氯喹在母乳中分泌，因此不应在母乳喂养期间给予。

儿童用药

该药应远离对4-氨基喹啉的毒性作用特别敏感的儿童。过量服用4-氨基喹啉在儿童中特别危险；1至2克已被证明是致命的。

儿童不应接受超过6个月的治疗。

不良反应

胃肠道：厌食，恶心，胃部不适，呕吐，腹泻，腹痛，痉挛。

中枢神经系统：烦躁，紧张，情绪障碍，噩梦，精神病，自杀行为，头痛，头晕，眩晕，耳鸣，眼球震颤，神经性耳聋，癫痫发作，共济失调症。

神经肌肉疾病：骨骼肌麻痹，肌病或神经肌病导致近端肌肉群无力和萎缩，可能与轻度感觉变化，肌腱反射抑制和神经传导异常有关。

皮肤反应：皮疹，瘙痒，发红，皮疹（荨麻疹，病态，液体样，斑丘疹，紫癜，离心环状红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，全身急性皮疹性脓疱病，剥脱性皮炎）；表皮和粘膜色素沉着，脱发和灰白的变化（这些影响随着剂量的减少或治疗的停止而消失）。大疱性皮疹包括罕见的多形性红斑，中毒性表皮坏死松解和光敏。可能导致卟啉症和非光敏性牛皮癣

心血管症状：低血压，

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