RIFADIN®（利福平胶囊USP）和RIFADIN®IV（注射用利福平USP）外文翻译资料

 2022-08-08 02:08

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RIFADINreg;（利福平胶囊USP）和RIFADINreg;IV（注射用利福平USP）

为减少耐药菌的产生，维持RIFADIN（利福平胶囊USP）和RIFADIN IV（注射用利福平USP）和其他抗菌药物的有效性，利福平应仅用于治疗或预防已证实或强烈怀疑由细菌引起的感染。

描述

RIFADIN（利福平胶囊USP）口服给药每粒胶囊含150 mg或300 mg利福平。150 mg和300 mg胶囊还含有非活性成分：玉米淀粉、Damp;C红色28号、FDamp;C蓝色1号、FDamp;C红色40号、明胶、硬脂酸镁和二氧化钛。

RIFADIN IV（注射用利福平USP）含有利福平600 mg、甲醛亚砜酸钠10 mg和氢氧化钠以调节pH值。

利福平是利福霉素SV的半合成抗生素衍生物。利福平是一种红棕色结晶性粉末，在中性pH下极微溶于水，易溶于氯仿，可溶于乙酸乙酯和甲醇。其分子量为822.95，化学式为C 43 H 58 N 4 O 12。利福平的化学名称为：3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]利福霉素或5,6,9,17,19,21-六羟基-23-甲氧基-2,4,12,16,18,20,22-七甲基-8-[N-（4-甲基-1-哌嗪基）甲酰亚胺基]-2,7（环氧五壁[1,11,13]三烯亚氨基）萘并[2,1-b]呋喃-1,11(2H)-二酮21-乙酸酯。

其结构式为：

临床药理学

口服

利福平易从胃肠道吸收。健康成人和儿童人群的血清峰浓度个体差异很大。健康成人单次口服利福平600 mg后，血清峰浓度平均为7mu;g/mL，但可能在4-32 mu;g/mL范围内变化。当药物与食物同服时，利福平的吸收减少约30%。

利福平广泛分布于全身。它在许多器官和体液中以有效浓度存在，包括脑脊液。利福平的蛋白结合率约为80%。大多数未结合部分未电离，因此可自由扩散至组织中。

在健康成人中，600 mg口服给药后，血清中利福平的平均生物半衰期为3.35plusmn;0.66小时，900 mg给药后报告增加至5.08plusmn;2.45小时。

重复给药后，半衰期缩短，约2-3小时达到平均值。在每日不超过600 mg的剂量下，肾衰竭患者的半衰期没有差异，因此，不需要调整剂量。尚未在肾衰竭患者中确定每日720 mg剂量利福平的半衰期。

不同程度肾功能不全患者单次口服利福平900 mg后，平均半衰期分别从健康成人的3.6小时增加到肾小球滤过率为30～50 mL/min、小于30 mL/min和无尿患者的5.0、7.3和11.0小时。关于肝功能不全患者的信息，请参见警告章节。

吸收后，利福平在胆汁中迅速消除，随后发生肝肠循环。在此过程中，利福平发生进行性去乙酰化，使胆汁中几乎所有的药物在约6小时内以这种形式存在。该代谢物具有抗菌活性。

通过去乙酰化减少肠道重吸收，并促进消除。高达30%的剂量经尿液排泄，其中约一半为原型药。

静脉给药

健康男性志愿者(n = 12)静脉输注利福平300或600 mg 30 min后，平均血浆峰浓度分别为9.0plusmn;3.0和17.5plusmn;5.0mu;g/mL。300和600 mg IV给药后的全身清除率分别为0.19plusmn;0.06和0.14plusmn;0.03 L/h/kg。300和600 mg IV给药后的稳态分布容积分别为0.66plusmn;0.14和0.64plusmn;0.11 L/kg。300或600 mg剂量静脉给药后，这些志愿者的利福平血浆浓度分别在8小时和12小时内可检测到（见表）。

血浆浓度（平均值plusmn;标准差，mcg/mL）

600 mg给药后的血浆浓度不成比例地高于（比预期高达30%）300 mg给药后的血浆浓度，表明较大剂量的消除没有那么快。

患者(n = 5)连续7天每日一次（持续3h）重复输注600 mg后，IV利福平浓度从第1天输注后8h的5.81plusmn;3.38 mu;g/mL降至第7天输注后8h的2.6plusmn;1.88 mu;g/mL。

利福平广泛分布于全身。它在许多器官和体液中以有效浓度存在，包括脑脊液。利福平的蛋白结合率约为80%。大多数未结合部分未电离，因此可自由扩散至组织中。

利福平在胆汁中迅速消除，经过进行性肝肠循环和去乙酰化为主要代谢产物25-去乙酰基-利福平。该代谢物具有微生物学活性。不到30%的剂量以利福平或代谢物的形式经尿液排泄。在研究剂量300 mg下，肾衰竭患者的血清浓度无差异，因此，无需调整剂量。

儿科口服给药在一项研究中，6～58个月的儿童患者给予利福平混悬于简单糖浆中或以干粉与苹果酱混合，剂量为10 mg/kg体重。餐前摄入药物混悬液和苹果酱混合物后1小时达到血清峰浓度，分别为10.7plusmn;3.7和11.5plusmn;5.1 mu;g/mL。两种制剂给药后，利福平的tfrac12;平均为2.9小时。应注意的是，在儿科人群的其他研究中，在10 mg/kg体重的剂量下，报告的平均血清峰浓度为3.5 mu;g/mL-15 mu;g/mL。

静脉给药在0.25至12.8岁的儿科患者中(n = 12)，30 min输注结束时利福平的平均血清峰浓度约为300 mg/m 2，为25.9plusmn;1.3 mu;g/mL；开始治疗后1至4天的个体峰浓度范围为11.7至41.5 mu;g/mL；开始治疗后5-14天的个体峰浓度为13.6-37.4 mu;g/mL。利福平的个体血清半衰期从治疗早期的1.04-3.81小时变为治疗开始后5-14天的1.17-3.19小时。

微生物学

作用机制

利福平抑制敏感结核分枝杆菌DNA依赖的RNA聚合酶活性。具体来说，它与细菌RNA聚合酶相互作用，但不抑制哺乳动物酶。

对利福平耐药的耐药微生物很可能对其他利福平耐药。

在结核病和脑膜炎球菌携带状态的治疗中（见适应症和用途），大量易感细胞群中存在的少量耐药细胞可迅速成为主要细胞。此外，已确定对利福平的耐药性为DNA依赖性RNA聚合酶的单步突变。由于耐药性可能迅速出现，因此在培养持续阳性的情况下应进行适当的药敏试验。

体外和体内活性

利福平在体外对缓慢和间歇性生长的M具有杀菌活性。

结核微生物。

利福平在体外和临床感染中对下列微生物的大多数分离株均有活性（见适应症和用途）：

需氧革兰氏阴性微生物：脑膜炎奈瑟菌

“其他”微生物：结核分枝杆菌

以下体外数据可用，但其临床意义尚不清楚。以下细菌中至少有90%对相似菌属或微生物组分离株的体外最小抑菌浓度(MIC)小于或等于利福平的敏感折点。然而，尚未在充分和良好对照的临床试验中确定利福平治疗这些细菌引起的临床感染的疗效。

需氧革兰氏阳性微生物：金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌/MRSA）

表皮葡萄球菌需氧革兰氏阴性微生物：流感嗜血杆菌

“其他”微生物：麻风分枝杆菌

beta;-内酰胺酶的产生应不影响利福平的活性。

药敏试验关于FDA认可的本药药敏试验标准及相关试验方法和质量控制标准的具体信息，请参见：www.fda.gov/STIC.

适应症和用途

在结核病和脑膜炎球菌携带状态的治疗中，大量易感细胞群内存在的少量耐药细胞可迅速成为主要类型。应在治疗开始前进行细菌学培养，以确认微生物对利福平的敏感性，并应在整个研究期间重复培养监测治疗反应的治疗。由于耐药性可能迅速出现，因此在治疗过程中培养持续阳性的情况下应进行药敏试验。如果检查结果显示对利福平耐药且患者对治疗无应答，则应调整给药方案。

肺结核

利福平适用于治疗所有形式的结核病。

在短程治疗的初始阶段，推荐由利福平、异烟肼和吡嗪酰胺（例如，RIFATERreg;）组成的三药方案，通常持续2个月。消除结核病咨询委员会、美国胸科学会和疾病控制和预防中心建议，在含有异烟肼(INH)、利福平、和吡嗪酰胺用于结核病的初始治疗，除非INH耐药的可能性非常低。当药敏试验结果已知时，应重新评估是否需要第四种药物。如果目前INH耐药的社区率低于4%，可考虑使用4种以下药物的初始治疗方案。

在初始阶段后，应继续利福平和异烟肼（例如，RIFAMATEreg;）治疗至少4个月。如果患者仍为痰液或培养阳性、存在耐药微生物或患者为HIV阳性，则应继续治疗更长时间。

利福定IV适用于不能口服给药的结核病的初始治疗和再治疗。

脑膜炎球菌携带者

利福平适用于治疗无症状的脑膜炎奈瑟菌携带者，以消除鼻咽部的脑膜炎球菌。利福平不适用于治疗脑膜炎球菌感染，因为可能迅速出现耐药微生物。（参见警告。）利福平不应乱用，因此，应进行诊断实验室程序，包括血清分型和药敏试验，以确定带菌状态和正确治疗。使利福平治疗无症状流脑携带者的有用性得以保留，只有在流脑发病风险较高时才应使用该药。

为减少耐药菌的产生并维持利福平和其他抗菌药物的有效性，利福平应仅用于治疗或预防5种参比ID：4606829证实或强烈怀疑由敏感细菌引起的感染。当培养和敏感性信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应予以考虑。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和敏感性模式可能有助于经验性选择治疗。

禁忌症

利福定禁用于对利福平或任何成分或任何利福平有过敏史的患者。（参见警告。）

利福平禁用于同时接受利托那韦推进的沙奎那韦治疗的患者，因为会增加重度肝细胞毒性的风险。（见注意事项，药物相互作用。）

利福平禁用于同时接受阿扎那韦、达芦那韦、福沙那韦、沙奎那韦或替拉那韦治疗的患者，因为利福平可能大幅降低这些抗病毒药物的血浆浓度，从而可能导致抗病毒疗效丧失和/或发生病毒耐药性。

利福平禁用于接受吡喹酮治疗的患者，因为可能无法达到吡喹酮的有效血药浓度。在接受利福平治疗且需要立即接受吡喹酮治疗的患者中，应考虑使用替代药物。但是，如果必须使用吡喹酮治疗，应在吡喹酮给药前4周停用利福平。然后在吡喹酮治疗完成后1天可重新开始利福平治疗。

警告

在接受利福平治疗的患者中报告了肝细胞、胆汁淤积和混合模式的肝毒性。严重程度范围为无症状性肝酶升高、孤立性黄疸/高胆红素血症、症状性自限性肝炎至暴发性肝衰竭和死亡。在肝病患者和接受利福平与其他肝毒性药物的患者中报告了重度肝功能障碍，包括死亡。

监测肝损伤的症状和临床/实验室体征，尤其是在治疗延长或与其他肝毒性药物联合给药时。肝功能受损的患者应仅在必要时给予利福平，然后在严格的医疗监督下给药。在这些患者中，应在治疗前仔细监测肝功能，然后在治疗期间每2-4周监测一次。如果出现肝损害体征或肝损害加重，停用利福平。

利福平具有酶诱导特性，包括诱导delta;-氨基乙酰丙酸合成酶。个别报告显示卟啉症恶化与利福平给药相关。

快速出现耐药脑膜炎球菌的可能性限制了利福定用于无症状携带状态的短期治疗。利福定不得用于治疗脑膜炎球菌病。

报告了RIFADIN给药的全身超敏反应。超敏反应的体征和症状可能包括发热、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、低血压、急性支气管痉挛、结膜炎、血小板减少、中性粒细胞减少、肝转氨酶升高或流感样综合征（无力、疲乏、肌肉疼痛、恶心、呕吐、头痛、寒战、疼痛、瘙痒、出汗、头晕、呼吸短促、胸痛、咳嗽、晕厥、心悸）。即使皮疹不明显，也可能存在超敏反应的表现，如发热、淋巴结病或实验室检查异常（包括嗜酸性粒细胞增多、肝脏异常）。监测接受利福定的患者是否出现超敏反应的体征和/或症状。如果发生这些体征或症状，停用利福定并给予支持性措施。

利福平曾报告重度皮肤不良反应(SCAR)病例，如Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)和药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)综合征。如果发生重度皮肤不良反应的症状或体征，立即停用利福定并进行适当的治疗。

利福平可能引起维生素K依赖性凝血障碍和出血（见不良反应）。在利福平治疗期间，监测有维生素K缺乏症风险患者（如慢性肝病、营养状况不良、长期使用抗菌药物或抗凝剂的患者）的凝血试验（凝血酶原时间和其他凝血试验）。如果发生凝血试验异常和/或出血，考虑停用利福定。适当时应考虑补充维生素K。

上市后报告表明，同时给予高剂量头孢唑啉和利福平可能延长凝血酶原时间，导致重度维生素K依赖性凝血障碍，可能危及生命或致死。出血风险增加的患者避免同时使用头孢唑啉和利福平。如果没有替代治疗选择，则密切监测凝血酶原时间和其他凝血试验，并根据指征给予维生素K。

注意事项

一般

有糖尿病史的患者应慎用利福定，因为糖尿病管理可能更困难。

在未证实或强烈怀疑细菌感染或预防适应症的情况下处方利福平不太可能为患者提供获益，并增加发生耐药菌的风险。

对于结核病的治疗，通常每天给予利福平。利福平剂量大于600 mg每周1次或2次，会导致不良反应的发生率升高，包括“流感综合征”（发热、寒战和不适）、造血系统反应（白细胞减少、血小板减少或急性溶血性贫血）、皮肤、胃肠道和肝脏反应、呼吸短促、休克、过敏反应，和肾衰竭。

最近的研究表明，每周两次给予利福平600 mg加异烟肼15 mg/kg的方案耐受性要好得多。<!--

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