通过环加成反应嵌入氧环吲哚四元化合物来分离合成螺氧吲哚外文翻译资料

 2022-08-08 11:08

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通过环加成反应嵌入氧环吲哚四元化合物来分离合成螺氧吲哚

通过合理设计的四元化合物分别与甲基吡啶和alpha;溴苯乙酮进行【4 1】和形式上的【4 2】的环加成反应，实现了五元和六元杂环结合螺氧吲哚的高效构建。以较高的收率和非对映选择性合成许多经过充分修饰的氧合苯并吡喃，苯并吡喃和二氢苯并呋喃衍生物。

介绍

在药物和生物活性化合物合成中，螺环3，3rsquo;氧吲哚与全碳取代季铵盐立体中心是主要的结构骨架。近年来，由于构建这种支架的骨架的合成方法有着重要的意义，因此人们已经投入了大量的精力去研究。在各种著名的骨架中，螺【苯并吡喃-4，3rsquo;-氧环吲哚】和2H-螺【苯并呋喃-3，3rsquo;-氧吲哚】是两种典型的骨架，具有显著的生物学活性（图1）。然而，针对这两种骨架的研究仍然很有限。

【4 1】环加成反应是从简单前体一步制备杂环化合物的最实用的方法。在各种环加成模式中，在构建五或六元环的反应中，【4 1】和【4 2】环加成反应是最广泛使用的方法。（方案一，方程式（1）和（2））。最近的报道的【4 1】和【4 2】的环加成反应中，最具代表性的四元合成子非常有限（方案一，方程式（3）），这进一步限制了合成产品的结构的多样性。因此，发展一种能胜任四原子构建模块并可用作平台分子以参与多种多样的构建环状骨架的反应模式从而增强多样性的四元合成子是非常有必要的。

作为我们针对具有原子多样性的一步组件研究延续，我们设想设计一种全新的四元构件来扩大合成子库，特别是解决当前高效构建上面提到的重要的骨架的困境。考虑到螺【苯并吡喃-4，3rsquo;-氧环吲哚】和2H-螺【苯并呋喃-3，3rsquo;-氧吲哚】的母环，我们设计了一种新颖的嵌入氧环吲哚的双官能团的四元合成子（方案二）：（1）充当亲核试剂；（2）充当嵌入吲哚的邻醌甲基化合物（o-QMs）被氧化。因此，许多具有双官能团四元合成子的转换物可以参与到反应中。

于此，我们报道了这个在合理设计的嵌入氧环吲哚四元合成子和alpha;-邻溴苯乙酮通过串联亲核取代螺旋烷化过程进行形式上的【4 2】环加成，提供了一系列具有医药意义的螺【苯并吡喃-4，3rsquo;氧环吲哚】衍生物，这些衍生物在温和的条件下，具有高收率和良好的非对映选择性的特点。（方案二）。并且，这种重要的螺【苯并吡喃-4，3rsquo;-氧环吲哚】骨架也可以通过便利的“一锅”操作提供。此外，通过吡啶类化合物和邻醌类化合物之间的【4 1】环加成反应，可以得到多种2H-螺苯并呋喃-3，3-喹啉衍生物（方案二）。

结果与讨论

最初，这个反应可行性是是在研究3-（3-羟苯基）吲哚2-酮和alpha;-溴乙酰苯2a作为模型基础（表1）。

让我们开心的是，乙腈在碳酸钾（方程式（3））的介导下，所需的串联螺环化过程顺利进行，提供半缩醛修饰的螺【苯并吡喃-4，3rsquo;-氧环吲哚】3a具有良好的收率和出色的非对映选择性（条目1，收率88%，gt;20:1 dr）.进一步少选碱表明碳酸钾是最合适的碱,其他的如碳酸铯,氢氧化钠和DMAP都会导致不理想的结果(条目2-4).接下来,我们还检查了额外添加物质也能进一步提高反应速率.令人满意的是,添加DABCO(方程式1)会提供一个优秀的结果.以95%的收率提供了产品3a(条目5).进一步筛选DABCO和碳酸钾的含量,结果表明减少了DABCO或碳酸钾的载量会对反应速率有消极影响(条目6和7).此外,对溶剂的检查表明乙腈是最适合的转化物(条目8-12).

在确定了最佳反应条件后，考察了四元合成子3-（2-羟基苯基）吲哚-2-酮1与2-溴-1-（4-硝基苯基）乙烷-1-酮2a反应的范围和局限性，如表2所示，

同时含给电子基团和吸电子基团的氧环吲哚的苯环一般是可以接受的.并且各种取代基取代在氧环吲哚苯环的不同位点的影响可以忽略不计.反应速率方面,相应的产物3a-m产率较高,非对映选择性较好。另外，3k的相对构型已由X涉嫌晶体学明确证实（见ESIdagger;）。随后，我们进行了对氧环吲哚的氮保护基的实验。令我们高兴的是，多种保护基都可以与反应体系共存，以良好的产率提供我们需要的3n-q产物。环丙基和末端炔基等官能团的相容性证明了其在完成上述螺环化过程的分子多样性和复杂性方面的潜在应用方法。

之后，使用各种alpha;-溴取代的芳基酮与四元合成子反应，以研究本方案的普遍性（表3）.一般来说，苯环上的取代基的电荷性质和所处位置对转化反应影响不大，得到了预期的半缩酮修饰的螺环【苯并吡喃-4，3rsquo;-氧环吲哚】3s-z，产率适中，非对映选择性好。此外，2-溴1-（萘-2-基）乙基-1酮也是可用的反应物，以66%的产率和可接受的非对映选择性得到相应的产物3za。

鉴于苯并吡喃结构在天然产物和药物中的重要意义，我们将视线转移到如何通过“一锅”法构建螺【苯并吡喃-4，3rsquo;氧环吲哚】骨架的研究上，令人兴奋的是，完成上述螺环化反应后我们直接将TfOH加入反应体系中，可以很便捷的得到所需的螺氧杂吲哚并苯并吡喃。随后我们研究了产物3原位消除反应生成螺-【苯并吡喃-4，3rsquo;辛二醇】4的前景和局限性（表4）.值得注意的是，氧环吲哚的苯环上的取代基对反应产率的影响很小，相应的产物4a-d的产率很高。改变保护基或氧环吲哚上的3-芳基对下一步消除反应不利，产生4e和4f，产率一般。

在完成了螺【苯并吡喃-4，3rsquo;-氧环吲哚】骨架的【4 2】环加成反应后，我们将注意力转移到了合成2H螺环【苯并呋喃-3，3rsquo;-氧环吲哚】衍生物的合成子上。预期的【4 1】环加成反应是在氧化剂和碱的环境下，吡啶甲酰胺和氧环吲哚嵌入合成子作用进行的。经过仔细筛选，得到了1当量氧化银作为氧化剂，2当量磷酸钾为碱在乙腈中为最佳反应条件（见ESIdagger;）。随后，我们用5a反应测试了【4 1】环加成反应的四元合成子的底物范围。令我们感到开心的是，我们也观察到广泛的底物耐受性，以中高产率提供了所需2H-螺【苯并呋喃-3，3rsquo;-辛二醇】衍生物。如表5所示，改变合成子母体芳香环上的取代基对反应效率的影响可以忽略不计，但对非对映选择性（6a-k）的影响不明显。此外，【4 1】环加成反应具有广泛的官能团耐受性，如卤素、末端炔烃、环丙烷都不会在反应体系中被反应，这更体现了该方法的可行性，与稳健性。此外，改变3-芳基的羟基喹诺酮类化合物也是可行的，相应的产物6p的产率为80%，并且具有良好的非对映选择性。

接下来，我们将验证各种吡啶甲基化合物与四元合成子1a反应研究方案的一般性（表6）.让我们开心的是，多种具有不同官能团的N-苯甲酰基吡啶盐适合于所需的转化，提供了相应的苯甲酰基取代的2H-螺【苯并呋喃-3，3rsquo;-辛二醇】6q-y，产率良好。X射线晶体学明确证实了6s的相对构型（见ESIdagger;）。需要指出的是，N-苯甲酰基吡啶盐苯环上取代基的电子性质对反应速率会有很大的影响，而甲氧基等强给电子基团不利于转化（6v）。值得一提的是，该方案提供了一种很方便的方法来制备XEN907.5b的类似物。

为了阐明形式上的【4 2】环加成反应的反应机理，我们进行了若干控制实验（方案3）.首先，用苯乙酮7代替alpha;-溴代丙酮在标准条件下与四元合成子3-（2-羟基苯基）吲哚-2-酮1a进行反应。然而，即使延长反应时间，该反应也没有发生（方程式（2））。随后使3-芳基螺环氧环吲哚8与alpha;-溴代丙酮2a反应，发生了亲核取代反应（方程式（3））。以上结果表明，亲核取代反应很可能是【4 2】环加成反应的起始步骤。为了验证DABCO在反应中的作用，我们使用了季铵盐10参与反应，然而，并没有得到产物3a。以上结果表明，加入季铵盐10抑制了活化剂的作用（方程式（4））.根据以上实验结果和表1中的条目1，我们认为DABCO可能对反应起到了一定的辅助作用。

为了进一步研究2H螺【苯并呋喃-3，3rsquo;-辛二醇】的合成实用性，我们进行了几种转化（方案4）。在温和的还原条件下，苯甲醇修饰的2H-螺环【苯并呋喃-3，3rsquo;-氧环吲哚】11几乎可以得到定量的产率（方程式（1））。令我们感到高兴的是，在醋酸环境下的锌的作用下，可以实现预期的“一锅”还原/1，2-移位/消除反应，得到中等产率的扩环螺【苯并吡喃-4，3rsquo;-氧环吲哚】4g（方程式（2））。另外，6a与格式试剂的亲核反应进行的很顺利，以81%的产率提供加成产物12（方程式（3））。

此外，我们还进行了3a和6a的大规模合成（方案5）.令我们开心的是，【4 1】和形式上的【4 2】环加成反应可以用于常量合成，证明了该方案的可行性。

在上述实验的基础上，我们提出了形式上的【4 2】和【4 1】环加成反应的合理反应机理（方案6）。最初，在碳酸钾存在下形成亲核试剂I，随后用alpha;-溴代乙酰基苯酚2a进行亲核取代以生成加合物II。然后在苯氧基阴离子和苯乙酮之间发生分子内螺环化反应生成螺环化的半缩酮III，它捕获质子以提供所需的产物3a。至于[4 1]反应，在氧化银的初始氧化下原位生成嵌入邻醌甲酰胺中间体I′。然后吡啶盐5a通过麦克尔加成作用攻击缺电子中间体I′，形成两性离子中间体II′。接着，苯酚酯进行分子内O-环化以产生最终的五元2H-苯并呋喃环产物6a。

结论

综上所述，我们已经开发了【4 1】和形式上的【4 2】环加成反应，分别在我们合理设计的四元合成子和吡啶甲基化合物和alpha;-溴代丙酮之间高效地构建了五元和六元杂环螺环氧环吲哚。通过环加成反应合成了多种螺【苯并吡喃-4,3′-氧环吲哚]和2H螺【苯并呋喃-3,3′-氧环吲哚】衍生物。此外，还可以通过方便的“一锅”操作提供特殊的螺【苯并吡喃-4,3′-羟吲哚】骨架。通过这一策略，我们提供了一种新的双功能四元合成子，并将其进一步应用于构建复杂杂环化合物。

利益冲突

没有需要声明的利益冲突

鸣谢

我们非常感谢国家自然科学基金（21978144、21702117、21776148）、山东省重点研究开发项目（2018GSF118224、2019GSF108020、2019GGXI02036、2019RKB01027）和山东省高校青年创新科技支持计划（2019KJM002）以及青岛理工大学的开放基金（QUSTHX201916、QUSTHX202004）。感谢青岛农业大学高水平科研基金（665111809、6631115015、6631110309）和中心实验室人才对核磁共振测定的资助。

注释与参考文献

1 (a) N. Ye, H. Chen, E. A. Wold, P.-Y. Shi and J. Zhou, Therapeutic potential of spirooxindoles as antiviral agents, ACS Infect. Dis., 2016, 2, 382; (b) B. Yu, D.-Q. Yu and H.-M. Liu, Spirooxindoles: promising scaffffolds for anticancer agents, Eur. J. Med. Chem., 2015, 97, 673; (c) G. S. Singh and Z. Y. Desta, Isatins as privileged molecules in design and synthesis of spiro-fused cyclic frameworks, Chem. Rev., 2012, 113, 6104; (d) C. V. Galliford and K. A. Scheidt, Pyrrolidinyl-spirooxindole natural products as inspirations for the development of potential therapeutic agents, Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, 8748; (e) H. Lin and S. J. Danishefsky, Gelsemine: A thought-provoking target for total synthesis, Angew. Chem., Int. Ed., 2003, 42, 36; (f) S. Wang, Y. Jiang, S. Wu, G. Dong, Z. Miao, W. Zhang and C. Sheng, Meeting organocatalysis with drug discovery: asymmetric synthesis of 3,3′-spirooxindoles fused with tetrahydrothiopyrans as novel p53-MDM2 inhibitors, Org. Lett., 2016, 18, 1028.

2 For reviews on spirooxindoles, see: (a) Y.-C. Zhang, F. Jiang and F. Shi, Organocatalytic asymmetric synthesis of indole based chiral heterocycles: strategies, reactions, and outreach, Acc. Chem. Res., DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00549; (b) G.-J. Mei and F. Shi, Catalytic asymmetric synthesis of spirooxindoles: recent developments, Chem. Commun., 2018, 54, 6607; (c) J. Bariwal, L. G. Voskressensky and E. V. Van der Eycken, Recent advances in spirocyclization of indole derivatives, Chem. Soc. Re

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