石墨烯表面壳聚糖及阿霉素吸附的分子动力学模拟研究外文翻译资料

 2022-12-31 12:12

Molecular Simulation of pH-dependent Diffusion, Loading, and Release of Doxorubicin in Graphene and Graphene Oxide Drug Delivery Systems

原文作者 Mina Mahdavi, Farzin Rahmani, Sasan Nouranian

单位 Department of Chemical Engineering, The University of Mississippi, University, MS 38677,USA

摘要：在这篇文章中，利用分子动力学（MD）模拟研究了阿霉素（DOX）抗癌药在具有不同表面氧密度的原始石墨烯（PG）和氧化石墨烯（GO）纳米载体上的吸附以及在不同pH值的水性环境中的吸附。并且使用pH作为控制机制模拟了GO纳米载体上的药物载荷和释放。 总体而言，随着石墨烯表面氧密度的增加，DOX /纳米载体的相互作用变得更强。尽管在酸性和中性条件下，pH对GO表面单一分子药物吸附的影响微不足道，但在碱性pH下，具有较低表面氧密度（GO-16，O / C比为1：6）的GO纳米片的DOX /纳米载体相互作用明显增强。此外，在碱性条件下，具有较高表面氧密度（GO-13，O / C比为1：3）的GO纳米片的DOX /纳米载体相互作用大大减弱。这些观察结果有一部分原因是GO-16表面的DOX分子是更有利的几何形状，与GO-13纳米片边缘的松散附着的DOX分子相反。当比较不同GO系统中DOX分子的吸附动力学和传输特性时，由于水-纳米载体的总体作用减少，药物扩散系数随pH值从（碱性到中性再到酸性）的降低而增加。后一个观察结果表明，在较低的pH值下，水性介质中的DOX分子向纳米载体表面的迁移更容易。最后，我们证实了DOX分子分别在中性（pH = 7）和酸性（pH = 5）条件下在纳米载体上的载荷和释放。前者表示血液的pH值，而后者表示在一个肿瘤细胞的pH值。这项研究中表明的计算结果揭示了DOX在PG和GO表面上载荷和释放的潜在机理，可用于设计更好的基于石墨烯的纳米载体并用于DOX的传递和靶向应用。

关键词：阿霉素（DOX）； 原始石墨烯（PG）； 氧化石墨烯（GO）

  1. 绪论

阿霉素（DOX）（图1），以商品名Adriamycinreg;，Doxilreg;，Caelyxreg;和Myocetreg;出售，是用于癌症化疗的蒽环类抗肿瘤抗生素[1-4]。它被广泛用于治疗白血病和肺癌，乳腺癌和卵巢癌[5-8]。DOX的不良副作用之一是它对实体瘤周围的健康细胞具有致死性。靶向药物递送[4]是克服该问题的一种有效方法，并且可以提高DOX在癌症治疗中的效率。

图 1-阿霉素（DOX）抗癌药的分子结构。

高分子胶束，[9,10]树状聚合物，[11,12]脂质体，[11,13]水凝胶，[14,15]和纳米颗粒[16,17]已被用作潜在的抗癌药物载体，以最大程度地降低阿霉素的副作用并提高其有效性。最近，药物载体研究的重点已主要转移到碳纳米管（CNTs）[16,17],纳米金刚石[18],和氧化石墨烯（GOs）[19,20]。GOs是具有较大表面积的二维一原子厚纳米片，可以通过诸如pi;-pi;共轭，静电作用，氢键等机制促进药物在其表面和边缘上的吸附力[21]。因此，GO的载药量通常大于其他基于纳米颗粒的载体。GO纳米片的表面被含氧官能团所修饰，例如环氧，羧基和羟基[22]。这些亲水基团改善了GO的水扩散性，并为共价建修饰其表面化学提供了反应位点[23]。它们进一步促进了药物与纳米载体之间的氢键键合。由于静电作用和氢键是GO表面药物吸附的主要因素，故环境的pH值在药物装载和释放中起着关键作用。因此，pH是用于药物递送和靶向的最佳控制因素。在文献中有大量的报告支持了这种说法。实际上，Yang等人[19]使用光谱学和电化学方法研究了DOX与GO薄板的相互作用，并阐明了pH对DOX载荷和释放特性的影响。他们证明了最高的载荷能力是在中性而非酸性和碱性条件下。在DOX / GO药物输送系统中观察下，他们认为氢键作用是影响PH依赖性的主要原因。除了环境的pH值外，GO表面的氧化密度还影响药物的载荷和释放。但是，据我们所知，过去尚未结合pH对该变量进行过研究，本研究对此提供了见解。

分子动力学（MD）模拟是一种功能强大的计算工具，可以提供有关药物输送系统中潜在的理化机制和相互作用的定性和定量信息。关于使用MD模拟研究DOX在各种纳米载体表面上的吸附特性的文献很少。实际上，Shan等人[24]，使用MD模拟研究了DOX与十种不同的疏水基修饰的壳聚糖寡糖（COS）的相互作用以及DOX的载荷机理。他们表明，芳香族系统中的pi;-pi;共轭在DOX载荷运动中起主要作用。此外，他们发现DOX周围的溶剂结构与COS接枝与DOX-药物载体相互作用之间存在一定关系。Adnan等人[18]，使用MD模拟研究了DOX和多面纳米金刚石（ND）纳米颗粒载体之间的pH依赖作用。他们表明，溶剂的pH值起着控制吸附的作用，而DOX分子在高pH值下会吸附ND表面。Wang等人[25]，研究了一种基于石墨烯的DOX和其他三种抗癌药物，即二氢卟酚e6（Ce6），MTX和SN38的药物递送系统。他们特别关注了石墨烯片尺寸对药物扩散和在真空中对原始石墨烯（PG），GO和聚乙二醇官能化的GO（GO-PEG）的吸附的影响。他们得出的结论是，当药物分子和石墨烯纳米片的尺寸成比时，更有利于药物的吸附、此外，该药物分子与GO-PEG载体的相互作用比与PG薄片的相互作用更强，这突出了官能化在改善基于石墨烯的药物递送系统的稳定性优势。

之前的研究尚未充分解释DOX在不同pH值的水性介质中吸附于石墨烯基纳米载体上的根本机制。在这项研究中，我们量化了PG和GO纳米片的DOX相互作用，并选择了GO表面氧化密度和水性介质的pH值作为目标变量。这项研究的结果可用于设计含有理想的pH可诱导药物释放特性的合适的DOX / GO药物输送系统。此外，我们推测GO可以用作潜在的纳米载体，用于运送其他抗癌药物，例如喜树碱和紫杉醇。

  1. 计算方法
    1. 分子模型和起始结构

在BIOVIA MaterialsStudioreg;（V8.0）中创建DOX和石墨烯片的模型。涉及单个药物分子的模拟（指定为SIM-1），我们采用尺寸为20times;20Aring;2的限制PG和GO板，对于涉及多个药物分子的模拟为44times;41Aring;2（SIM-2）。为了创建GO板，我们用羟基和环氧基团随机修饰了石墨烯表面[26-28]。我们还对石墨烯片的边缘添加了羧酸官能团。[29,30]GO板得到的最终氧碳（O / C）比为1：6（称为GO-16）和1：3（GO-13）。

SIM-1组，将石墨烯片放置在尺寸为40times;40times;40 Aring;3的三维（3D）周期仿真单元距离底部10 Aring;的位置，而将DOX分子放置在尺寸为3times;3的石墨烯片顶端中心，距离底部约20Aring;。对于DOX / PG和DOX / GO组，均采取这些操作。另外，为了在随后的动力学模拟中采样更多的拓扑空间并获得具有统计意义的数据，我们创建了两个以上的初始SIM-1结构，其中，药物分子被放置在石墨烯片的两个相对角的顶部。SIM-2组，仅将较大的GO-16薄片放置在大小为60times;60times;50Aring;3的模拟室的中间，而将24个DOX分子放置在薄片的两侧，且彼此是等距距离约为15Aring;。我们创建了第二个SIM-2初始结构，其中药物分子以不同的起始构型放置。在SIM-1中，我们的目标是探究在不同的pH条件影响下水性介质中DOX / PG和DOX / GO的相互作用和几何形状，而在SIM-2中，我们的目的是研究在一定的pH条件下药物的载荷和释放机制。接着，在298 K的指定温度下将水分子堆积在药物和纳米载体分子周围，以使SIM-1和SIM-2的目标密度达到1.2 g / cm3。而在分子堆积过程中，系统的能量将被最小化。创建填充系统后，所有石墨烯片碳原子的x，y和z坐标都将被固定。此外，根据常规计算方法，将PG纸上的电荷设置为零[31]。但是，GO板材上的电荷是使用Materials Studio中的“ QEq”电荷平衡方法[32]计算的。该方法基于精确的从头计算法，在MD模拟中广泛用于预测聚合物，硅酸盐材料，碳纳米材料和生物系统的电荷[26,32,33]。在“ QEq”方法中，每个动能跃阶都需要计算电荷。补充材料部分为SIM-1系统提供了GO纳米片的结构文件（MOL2格式），包括其初始原子电荷。同事也有关于GO纳米片使用其他电荷平衡法的文献[28]。

初始能量最小的单一-DOX / GO-13系统的简要样本如图2a所示。在图2b和2c中，给出了pH = 7时多个-DOX / GO-16系统的初始和最终简要样本图（相当于pH = 5时该系统的初始图）。

(a)

(b)

(c)

图 2-在PH=7时，DOX / GO-13 /水系统的初始结构（单个相互作用的DOX分子）（a）以及DOX / GO-16 /水系统的初始（b）和最终（c）结构的样本图（多个相互作用的DOX分子）。

为了在DOX /石墨烯系统创建各种pH值，这项研究采用了Adnan等人18提出的用于恒定pH值MD模拟（CpHMD）的技术。GO薄层和DOX分子的电荷状态基于其pKa值进行计算。总之，GO薄板的pKa值取决于其官能团的pKa值。据悉羧基（–COOH）和羟基（–OH）（分别为6.6和9.034）的pKa值， GO板使用以下公式计算[18]：

（1）

其中Ndeprotonated是去质子化的位点数量，Ntotal是可电离官能团的数量。实际上，如果GO板上有20个羧酸官能团，则有17个将在pH = 5时去质子化。酸碱解离常数为8.3时在每个pH值下研究DOX分子的质子化[18]。 DOX在低于8.3的pH值下质子化，并且在高于8.3的pH值下处于游离态。

在SIM-1中，在酸性（pH = 1-5），中性（pH = 7）和碱性（pH = 9-14）下研究了DOX / GO系统。这些系统称为GO-16-酸性，GO-16-中性，GO-16-碱性等。对于DOX / PG系统，pH值从1-8，而该系统简称为PG。

在SIM-2中，分别在pH = 7和pH = 5时研究了药物的载荷和释放。 使用Eq.1,确定GO纸上的带电位置。 而质子化的DOX分子的数量是使用以下公式计算[18]：

. （2）

在表1中，给出了SIM-1和SIM-2不同系统的摘要。

表 1 – DOX /纳米载体系统及其模拟的详细信息。 同时包括不同系统中获得的不同pH值的带电部位

a总模拟时间。

b对DOX来说带电表示质子化，而对于–COOH和–OH，则表示去质子化。

    1. 模拟细节

使用COMPASS II力场（COMPASS力场的扩展[35]）在Materials Studio中运行了这项工作中的所有MD模拟。该通用力场通常用于模拟生物分子/纳米粒子的相互作用[36,37]。使用NVT集成以1 fs的时间进行模拟，总时间为1.0-3.0 ns，具体取决于该系统（表1），直到分子吸附为止。如第2.1节所述，用不同的药物分子起始坐标进行了总共3次SIM-1和2次SIM-2模拟，以获取具有统计意义的数据。 在所有模拟中，使用Noseacute;-Hoover恒温器[38,39]将温度保持在310 K（正常人体温度）恒定，其衰减常数为0.1 ps。短期作用的截止距离为12Aring;。使用粒子网格Ewald方法计算远距离静电作用[40]。 每500fs，输出该系统轨迹和能量分量，并使用以下公式进行分析，以计算各种相互作用能：

（3）

其中Eint是相互作用能，Esys是系统总能量（DOX 纳米载体，水 DOX或水 纳米载体），E1和E2是DOX-纳米载体，水-DOX和水-纳米载体耦合。通过所有重复模拟的最后300 ps期间取其中间作用能的平均值来计算最终的平衡作用能。我们也计算了数据的标准偏差。 还通过对该模拟的最后100 p

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