一种新颖的旋转流化床包衣细颗粒涂层的方法
Satoru Watano, Hideya Nakamura , Kenji Hamada , Yoshihiro Wakamatsu , Yoshiaki Tanabe , Rajesh N. Dave , Robert Pfeffer
化学工程，大阪府立大学的一个部门，1-1学园町酒井，大阪599-8531，日本奈良机械有限公司，2-5-7，乔安娜岛，日本，东京，日本143-0002，新泽西理工学院，纽瓦克，新泽西07102-1982，美国
2003.2.15接收文献。2003.3.14接收修订文献。2003.3.19受理。2004.4.12可网上在线查询
摘要
随着包衣技术的不断发展，包衣细颗粒涂层在现阶段已经可以通过一种新颖的旋转流化床包衣机包衣的方法进行包衣。这种新颖的旋转流化床包衣机由一个增压室和一个围绕其充气室内部对称轴旋转的水平多孔圆筒空气分配器组成。包衣原料粘性细玉米粉（体积平均直径为15微米），Geldart这样的c组粉末被用作核心颗粒和羟丙基纤维素水溶液（HPC-L）混合，然后经过喷枪喷洒到玉米淀粉上经过流化床包衣机生成薄膜包衣。流化床包衣细颗粒涂层在实际生产过程中可以进行各种包衣水平（wt％HPC-L）以及涂覆颗粒粒径分布的加工，一种水性颜料（食品蓝1号）已预涂到初始的玉米淀粉上并且通过实验考察了包衣涂层的聚集程度以及释放速率。我们对不同涂层水平以及不同涂覆颗粒之间的物理性能关系进行了分析。结果表明，细玉米淀粉表面包衣HPC-L粘性涂层不仅可以产生具有几乎保持各粒子单个状态，而且有利于延长包衣涂层释放特性，实现缓控释的效果。
2004爱思唯尔B.V。保留所有权利
关键词：旋转流化床;涂料;粘性细粉;集聚;缓释
1.介绍
最近，在传统的制药行业中，精细粉颗粒包衣已经慢慢变成成为最大的利益来源。许多潜在的药物应用就是在药物递送过程中使用细粉末包衣达到延长包衣涂层释放时间，例如通过吸入颗粒来治疗哮喘，经导管完成动脉栓塞治疗及其它癌症的治疗。
流化床包衣技术是目前为止处理精细颗粒最前沿的技术，由于在包衣过程中它的热量和质量传输速率高，并且具有温度均匀稳定以及高流动性的优点。然而，正如Geldart在他的分类图[1]指出，精细粉末C组（小尺寸颗粒和较低颗粒密度）流化过程中会产生许多不良影响。在往流化床包衣机气室加气的时候由于其之间强大的颗粒间凝聚力，包衣粉末会表现出胡乱窜动的现象，其会像栓子一样被抬起并且形成老鼠洞一样的状态。因此，在实际开发过程中使用可靠的技术来提高流化细粉的凝聚力是十分重要的。基于使用振动[2]以及机械搅拌形式的几个外部设备[3]，已经被建议在流化床包衣过程中使用来提高粘性细粉末的流动性。尽管说可以使用这样一些外部设备来提高细粉末的流动性，但是在实际成产中处理细粉末仍然面临着各种各样的困难并且包衣进程非常缓慢，例如：细粉末的粒化作为涂料已经被视为几乎是不可能的。但是仅 Ichikawa等人[4]报道过，细粉末涂料可以通过使用（沃斯特型）导流管流化床成功的实现细粉末的颗粒化，并且细玉米淀粉粉末复合乳液涂料在包衣过程中并不产生集聚;虽然这样可以实现细粉末的颗粒化，但是这种包衣涂层并不能得到足够的缓释性能。
在这项研究中使用一种新颖的旋转流化床包衣细颗粒涂层的方法。具有凝聚力的精细粘玉米淀粉粉末用羟丙基纤维素（HPC-L）的浸泡水溶液进行包衣。评价不同包衣涂覆的颗粒的包衣水平，取决于喷涂到它们上面的包衣涂层的含量（wt.％)（HPC-L）。我们对涂层的尺寸分布，附聚的程度和释放的水性颜料的速率（食品蓝1号）进行了调查，并且用调查数据来建立一个药物预涂覆到初始玉米淀粉的模型，与此同时旋转流化床细颗粒涂层系统的性能也被进行了评估。
- 实验
2.1设备
实验装置的示意图如图1所示.这是一种用于细颗粒涂层包衣的新颖旋转流化床[5]。此该旋转流化床由一增压室和一个20微米开口的空气分配器组成（ID400*D 50毫米），并且该空气分配器采用不锈钢烧结网结构。流化床包衣机中的 水平气缸（空气分配器）绕其充气室内部对称轴旋转，在空气分配器内部有一个固定的同心圆柱形金属过滤器（ID140*D 100毫米，40微米的开口）用来过滤包衣过程中的使用的精细粉末。
一个双喷嘴喷枪安装在该金属过滤器喷雾涂层材料进入流化床包衣机的主体上（金属过滤器喷雾通过激光衍射法测定的喷雾尺寸的中位数直径为7微米）。脉冲喷气嘴也放置在金属过滤器中，用来清洁其的表面防止粉末堵塞金属过滤器。空气环安装在增压室中，以防止外面粉末粘附到空气分配器网格和前盖，防止发生爆炸。测压口安装在进气空气管、排气空气管和金属过滤器上，进而可以用压力计（1）测量通过粉末床和空气的压降分配，而压力表（2）测量通过金属过滤器的压降。在这项研究中，压降∆p在粉末流化床包衣机由以下方程限定。∆p=p1—p2。
其中P1是实验期间穿过粉末床和空气分配器所测量的压降，P2为无粉末空转期间通过空气分配器所测量的压降。通过测量穿过粉末床压降和供给空气速度之间的关系得到在最小流化状态下的速度，UMF，[5]。实验过程中，在各种不同离心加速度，下相同的进程重复不断的进行，然后最终通过各种数据获得最小流化速度和离心加速度之间的关系。详细信息在之前已经描述过。
网孔
喷气喷嘴
过滤
喷雾
空气分配器
压力计
压缩空气
涂层材料
排气
电机
图1：旋转流化床包衣机示意图
图2流化机制在旋转流化床与常规的流化床之间的相互比较。在常规的流化床包衣机中，空气分配器水平安装在流化床上并切用来引导粉末样品到答配送盘。精细包衣粉末被垂直气流抬起（拉力和浮力克服重力）。在旋转流化床包衣机中，由于配送盘在电机带动下 转动，与之伴随产生的离心力同样可以使包衣粉末样品被引入空气分配器中。空气在流化床包衣机主题内径向向里通过空气分配器，包衣粉末上受到的气流力（拉力和浮力）与离心力平衡。与传统的流化床包衣机不同，旋转流化床包衣机能够在包衣过程中产生一个足够大的离心力，为了满足力的平衡这一条件，因此能够使粒子抬升的拉力（流化这些粒子）也将随之变大。这些粉末之间巨大的作用力使一般表现为Geldart C组粉细颗粒，表现为Geldart A组粉细颗粒[6]。
相比于其它机械力，例如振动，机械搅拌等，如果通过增加旋转速度或分配器的直径，那么就离心力可以做得非常大。这意味着，即使当即使常规流化床包衣机与旋转流化床包衣机配备有相同的这些机械装置的情况下，旋转流化床包衣机可以比常规的流化床包衣机流化更多地均匀地纤维粉末。理论上，如果分配器在足够高的速度下旋转，气流也会相应增加，以保持包衣过程中粉末的均匀流化，粉末之间的粘附（颗粒间）力相比离心力和阻力可以忽略不计。
图2：流化机制
旋转流化床
常规流化床
离心力
重力
拉力
浮力
重力
拉力
浮力
2.2粉末样品
在这些实验中使用的是质量中值直径15微米的玉米粉末。这种凝聚力大，流动性差的粉末是属于Geldart C [1]集团。0.3kg的玉米淀粉粉末（日本食品化工）以团块形式装入设备，这使机床的高度大致升高了0.02米。水性颜料食品蓝1号（泉屋Shikiso）被用作模型药物，被预涂敷（0.05wt％）到玉米淀粉粉末上。对于涂层材料 ，使用羟丙基纤维素的5％水溶液（HPC-L，日本曹达）。通过一个双孔喷嘴喷枪将溶液喷洒到玉米淀粉粉末上。涂覆颗粒用不同量的HPC-L（涂层电平）的制备。各自喷雾量（涂敷层）分别为（固碱）含量3,5和9wt％。
2.3实验程序和操作条件
表1列出了在实验中使用的操作条件。涂层实验如下进行：
- 粉末样品（用含水预涂玉米淀粉颜料食品蓝1号）送入圆柱形空气分配器（容器）。
- 空气分配器旋转并且供给流态化气
- 涂布液喷洒到粉末床
- 在经过涂覆材料的一个预定量的喷射，以产生特定的涂层水平，干在353 K的空气温度中干燥和涂覆固体颗粒1小时
表1
运行条件
转速 7.88 转/秒 (50 G) 1G=9.8m/s2 重力加速度
空气流量 0.805 m/s (u/umf = 2.5)
空气温度 333k
喷雾空气压力 0.55MPa
液体进料速率 0.75g/min
2.4涂覆颗粒的评价
涂覆颗粒的粒径和粒度分布可以通过使用振动筛分机筛析进行测定。对数正态分布被用来计算颗粒平均尺寸为50%的和几何标准偏差（大小分布）。由于原来的玉米淀粉粉末含有成分0.6wt％大于63微米，所以附聚度（通过凝聚生成粗成分）被定义为％wt（重量）的比例大于63微米的.
水性颜料食品蓝1号药物的释放测量结果如下：将1.0g涂覆包衣颗粒放入含有900毫升水的JP溶解试验容器中[7]，并且温度保持在310 K左右和由桨搅拌速度保持在100rpm
通过紫外光光度计（UV-1200，岛津）连续分析在630nm的波长下，该药物从包衣涂层中释放的药物量（食品蓝1号，630毫微米吸收波长）并且测量溶解水的吸光度（食品蓝1号的吸收波长）。在24小时的溶出试验中测定的的粒子实际释放到药物涂层颗粒被定义为药物释放率（％），即其所含药物的量占药物总量的比率。
- 结果与讨论
图3：涂覆颗粒不同包衣水平的尺寸分布
粒度
质量中值直径
几何标准偏差
图4：.质量中值直径和涂覆颗粒的几何标准偏差
包衣水平
图3和4展示出在不同的涂层水平制得的涂层颗粒的尺寸分布。图4还表示出了质量中值直径和涂覆颗粒的几何标准偏差的演变规律。正如在图3中看到的一样，细颗粒分数倾向于在涂层（3％包衣水平）其尺寸错开分布，初始阶段越向右越产生附着。这也引起了粒度分布范围变得越来越大（在图4中几何标准偏差偏大）。然而，在3％以上的涂层水平，该粒度分布没有向右移动了。这在图4证实，其表示出了上述的3％的包衣水平几何标准偏差逐渐减小。它的质量中值直径也与随着增加的涂层水平略有提高。在9％的涂层水平，质量中值直径为22.8 微米。考虑到尺寸增加，由于团聚覆盖层（大致通过扫描电子显微术（SEM）测定的颗粒横截面的厚度为1.0-1.5微米，）尺寸增加很小，并且大多数玉米淀粉的涂层是作为单独的颗粒存在的。
图5显示集聚程度的变化。质量（wt％）分数大于63AM，这被定义为附聚度。附聚度在低的涂层水平升高，然后几乎保持不变。最初涂层阶段在细颗粒之后附着较大颗粒，并未为颗粒之间增加任何更多的粘合。
图5：附聚度与包衣水平之间的关系
包衣水平
附聚度
图6示出了模型药物（含水食品蓝1号），在不同涂层水平释放量的函数。在无涂层情况下，仅1分钟的溶出试验后释放量为80％。随着涂层水平的增加，药物释放量可以持续更张的时间。在9％的涂层水平，80％的药物释放了10分钟，并表现出良好的延长释放特性。
图6：药物释放率与包衣水平的关系
时间
药物释放率
图7展示出了未涂覆的玉米淀粉颗粒和涂覆的玉米淀粉颗粒的扫描电子显微（SEM）照片。初始玉米淀粉具有粗糙的表面和不规则形状。相比之下，9％（重量）涂覆颗粒显示出非常光滑的表面并且该表面呈现出一个圆形形状。
图7：初始玉米淀粉和包衣玉米淀粉涂层的SEM照片
9%包衣玉米淀粉颗粒
未包衣玉米淀粉颗粒
基于图6和图7得到的结果，似乎单个玉米淀粉颗粒在流化床的容器内被流化并在其表面涂覆了均匀的涂层材料。因此，我们已经成功的开发了粘性细粉末的细颗粒涂层的方法。这种方法有利于延长药物释放属性，而且不会产生颗粒聚集。
值得注意的是，喷涂材料（5％HPC-L）是非常粘稠水溶液，因此很快就容易导致颗粒团聚。
尽管使用了这样的高粘性液体喷雾剂，但是由于高离心力以及保持颗粒均匀流化状态需要的大量的空气，细颗粒在旋转流化床进行涂层的过程中将导致粒子受到相当大的剪切力。该剪切力足够强可以防止颗粒间聚集并且在粒子的表面上产生形成光滑的膜涂层。该方法可以扩展到修改和调整其他种类材料的表面特性来提高精细粘性粉末的处理和加工精度。
- 结束语
一种新颖的旋转流化床包衣机已被开发并应用于涂覆细粘性粉末（具有15AM质量中值直径的玉米淀粉），其通常归类为Geldart C组粉末。良好的表面性能和修改延长释药属性不会导致严重的颗粒团聚得以实现。
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