皮质beta;-淀粉样蛋白负荷，灰质和成人记忆改变阿尔茨海默病的APOEε4风险
摘要
临床前阿尔茨海默病（AD）模型提出，脑淀粉样变性导致神经变性和随后的认知衰退。这项研究调查了APOE基因型是否与优先受AD影响的大脑区域中的beta;-淀粉样蛋白（Ab）负荷有关以及Ab负担是否相关与灰质（GM）分数（作为神经变性的标记）和情节记忆相关，在认知正常的中年人中表现出不同的AD遗传风险。三组的认知正常参与者年龄在50-65岁之间，具有一级AD家族史（APOE基因型ε4ε4[n = 15]，ε3ε4[n = 15]和ε3ε3[n = 15]）经历[11C] PiB正电子发射体层摄影扫描来量化皮层Ab，脑磁共振成像和神经心理学
测试。 APOEε4ε4参与者表现出明显高于APOEε3ε3的皮质Ab负担（p lt;0.001）。此外，皮质Ab负担与皮层GM分数呈负相关（p = 0.017），但不是情节记忆表现。在认知正常的中年人中，Ab负担与GM分数显着相关，但不是情景记忆表现。这些发现与临床前AD的模型一致，其中神经变性在表现之前发生认知能力下降。
1介绍
近年来，阿尔茨海默病（AD）被概念化为疾病的连续体，从临床前阶段开始那 些症状尚未出现（Sperling等，2011）。该临床前阶段被假定为累积脑部随之而来的是非常微妙的认知衰退。 这个阶段可能轻度认知障碍（MCI）先于数年，代表了早期干预和症状的重要阶段-预防。
大多数关于临床前AD和预防的研究都有专注于65 人口。 这个年龄较大的群体的研究
提供了捕获临床前AD病例的高可能性，如脑beta;-淀粉样蛋白（Ab）病理学个体的百分比
从65岁时的约20％增加到85岁时的约40％（Jansen等，2015）。 AD预防研究已经瞄准了这个年龄组，这赋予了更大的实践权力来进行测试治疗（Sperling等，2014）。努力实施新的NIA-Alzheimer协会因此诊断标准主要集中在成年以上的成年人身上65年（Jack等，2012）。 此外，收敛的证据表明那些具有脑Ab积聚的老年人表现出来微妙的皮质变薄（Dickerson等人，2009），更高的比率皮质和海马萎缩（Andrews等，2013; Chetelat等人，2012; Schott等，2010）和功能连接性的破坏（Hedden等人，2009; Mormino等人，2011; Sheline等人，
2010）。 最后，一些研究报道了个人高架脑Ab在神经心理测试中表现更差（Hedden等，2012; Rentz等，2010; Rodrigue等，2012; Sperling2013），并且处于认知衰退和进展为MCI和AD痴呆的风险增加（Ellis等，2013; Knopman等，2012; Lim等，2013b; Morris等，2009）。
然而，同样重要但相对被忽视人群是具有临床前AD的中年人（50e65）。这个较年轻的年龄组可能会呈现更早的阶段疾病的发病机制因而提前发生的机会更大介入。在50-65岁的临床前AD的研究人口需要使用风险因素（家族史和APOEε4）以丰富样品中AD发病机制的存在。学习的认知正常个体在AD遗传风险高（即APOEε4纯合子和杂合子，与非携带者相比，平均年龄64岁）报道皮质纤维状Ab负担与APOEε4载体状态显着相关APOEε4剂量（Reiman等，2009）。
在认知正常的科目丰富了父母的家族史和APOEε4参加了威斯康星州AD预防登记处（平均年龄60岁至61岁），Ab状态并没有与较低的灰色（GM）量相关联（Johnson等，2014），但与细化内嗅皮层（Doherty等，2015）。此外，升高的脑部Ab
尚未与横断面认知相关联，但会增加MCI纵向和陡峭率的风险认知能力下降（Clark等，2016）。在目前的研究中，我们的首要目标是使用高度丰富的家庭史和家庭史的中年样本
ADdto的遗传风险处理3个主要假设：（1）APOE基因型与全球纤维化抗体负荷有关，如通过[11C] PiB在认知正常的一级亲属中; （2）原纤维Ab负担与已知优先脑区中的GM分数（作为神经变性的标志物）相关受AD影响;和（3）纤维状Ab负担与情景记忆（和神经心理测试）表现。该主要分析使用正电子发射断层扫描（PET）数据与部分容积校正（PVC），但我们也研究了PVC对结果的影响。
2基本思路
2.1.参与者
具有积极家庭的50岁至65岁的认知正常成年人可能的AD历史（至少1名一级亲属）受邀参与。签署知情同意书后，由耶鲁大学批准人类调查委员会，可能符合条件的参与者进行了初步的筛查遗传评估，涉及a病史问卷和保密的APOE基因分型（如先前描述[van Dyck等人，1998]）的454个个体。参与者从3个APOE基因型组（ε4ε4，ε3ε4和ε3ε3），并单独匹配年龄（？2岁）和性别为进一步研究。这些人接受了额外的治疗筛选诊断评估以确保资格。评估包括心电图，体格检查，筛查实验室研究，包括化学概况，全血计数，甲状腺功能研究，B12和尿液分析，以及MinieMental状态检查（MMSE）（Folstein等，1975），临床痴呆评分量表（Morris，1993），逻辑记忆II（Wechsler，1987）和老年抑郁量表。参加者被排除在外可能的或可能的AD（McKhann等，1984）或MCI（Petersen，2004年）（由临床痴呆评定量表gt; 0证明）[Morris，1993]和记忆功能异常在Wechsler Memory Scaleerevised [Wechsler，1987]的Logical Memory II子量表上得分低于教育调整截止值的1.5 SD），或在MMSE上得分（Folstein等，1975）lt;27。另外，他们是排除任何重大的神经系统疾病，不稳定的医疗状况，酒精史或药物滥用/依赖性过去5年来，严重的精神疾病，使用药物4周内的中枢神经系统活动，妊娠或磁共振成像（MRI）禁忌症。参与者然后进行了详细的神经心理测试电池（补充表2）以分析[11C] PiB结合的神经心理学相关性。 PET和MRI扫描然后在1个月内安排。神经心理测试并且脑部图像分析由不知情的调查人员进行参与者基因型。
2.2.磁共振成像
MRI在3T Trio扫描仪上进行：（1）排除任何结构异常和（2）核心PET和磁性用于图像分析和PVC的共振图像。 一个矢状面3D磁化准备快速梯度回波 - 快速损坏梯度回想（3D-MPRAGE-FSPGR）脉冲序列与回波IR准备300 ms（回波时间[TE] = 3.34 ms，反转时间
[TI] = 1100毫秒，重复时间[TR] = 2500毫秒，翻转角度= 7，切片厚度frac14;1.0毫米，176片，矩阵frac14;256*256）被用于划定GM，白质（WM）和脑脊液（CSF）边界和小体素大小（0.98*1.00*0.98mm)提供了高分辨率的体积图像。
2.3。 [11C] PiB PET成像
参与者用ECAT进行[11C] PiB PET扫描HRthorn;（西门子）在3D模式下操作，可生产63片切片分离2.4毫米，最终图像分辨率为6毫米。 一个透射扫描被获取用于衰减校正。 然后，
通过静脉注射施用15mCi的[11C] PiB，然后动态扫描90分钟。
2.4。 图像分析
2.4.1。重建/注册
PET图像重建为27帧，包含63个轴向切片128*128个体素（2.1*2.1*2.4 mm）。 重建
包括衰减，随机，分散和死区时间的修正。 运动校正应用于动态图像，使用一个交互信息算法（FSL-FLIRT，FSL 3.2; Analysis Group，FMRIB，牛津，英国）通过逐帧注册到总结图像（注射后10分钟）。 然后总结图像从运动校正数据创建并注册到参与者的磁共振解剖图像（6参数）仿射注册，FSL-FLIRT），然后注册到蒙特利尔神经病学研究所（MNI）的磁共振模板（Holmes等，1998）使用非线性变换（BioImage套房版本2.5;www.bioimagesuite.com）
2.4.2。 感兴趣的部分
SPM2的解剖自动标记（AAL）算法（Tzourio-Mazoyer等，2002）被用来定义感兴趣的区域（ROI）用于PET图像和MRI。 对于我们的主要结果测量，由正面，后面组成的平均皮质ROI扣带，precuneus，外侧顶叶，和横向时间ROIs用过的。根据公布的AAL地区名单（Tzourio-Mazoyer2002），额叶ROI包括额叶，前扣带回，中间扣带回和岛叶皮层区域3-34; 后部扣压ROI区域35-36，楔前叶ROI区域67-68; 横向时间ROI区域79-90; 侧顶顶ROI区域59-66; 和小脑参考ROI区域91-115。
2.4.3。 MRI分割
在转换到MNI模板空间之前，使用MRI将磁共振图像分割成GM，WM和CSFFASTdFMRIB的自动分割工具（The Analysis Group，FMRIB，牛津，英国）。 量化每个ROI内的皮质GM
考虑到脑部尺寸的主体间变异性，我们申请了从MNI到主题空间的逆向变换计算GM分数作为分割为GM的体素数量除以一个地区的体素总数。 GM分数（范围在0.00和1.00之间）
皮质ROI和组件投资回报率。
2.4.4。 部分音量修正
对认知完整的成年人的一些研究表明，APOE携带者相对于非携带者的GM减少（Wishart等，2006）。因此，我们将PVC应用于PET图像并进行了分析PVC的影响。 在这种方法（Muller-Gartner等，1992）中，二元的GM和WM的掩模图像被平滑到系统分辨率（w6毫米）。 对于每个动态PET帧，GM体素都进行了校正假设在脑脊液中的活动是外溢和溢出活动0和WM活动是统一的，并从每幅图像估计大体时间。
2.4.5。示踪剂动力学建模
BPND的参数图像（特异性结合放射性配体与不可移位放射性配体平衡的比率组织[Innis等人，2007]）使用SRTM2（Wu和Zhang）产生Carson，2002），使用整个小脑作为两者的参考区域未校正的和PVC PET扫描。 BPND的计算结果是一个值0表示没有特异性结合，即示踪剂摄取不超过那在参考区域。这与其他研究人员报告的分布体积比直接相关（Reiman等，2009），分布体积比frac14;BPND 1. BPND图像是从原始的，未修正的数据和PVC创建的图像数据。提取三组BPND值：（1）来自完整AAL区域的未校正的BPND; （2）未修正的BPND来自AAL地区被掩盖只包括GM体素;和（3）PVCBPND图像，再次用GM掩模。在次要分析中，我们研究了PVC对Ab结合测量的影响。除非另有说明，BPND是指使用PVC图像的计算。
2.5。 统计分析
基因型组之间的差异评估使用对连续变量进行方差分析，对分类变量进行c2检验。 调查APOE基因型之间的关联和Ab负担，多变量广义线性模型适合意味着以APOE基因型为主要解释的皮质BPND变量以及年龄和性别作为协变量。 一个自然的对数链接是用于右倾结果。 另外，要考虑通过匹配年龄和性别引入聚类，一个强大的方差通过调用准似然估计来使用估计量广义估计方程的方法。 二次分析检查了APOE基因型与BPND之间的关系5个组件投资回报中的每一个。
Ab负担与皮质GM分数之间的关联在平均皮质ROI内使用一般线性评估模型以平均皮层BPND作为主要解释变量年龄和性别作为协变量。 对于Ab之间的关联负担和情节记忆表现，情节记忆计算得分（通过平均California Verbal的z分数）学习测试免费延迟回忆和逻辑记忆II），是使用与GM分数相同的一般线性模型进行评估。次要分析探讨了APOE之间的关联基因型或平均皮质抗体负荷和性能的每一个神经心理测试。 因为个人测试分数是不是所有正态分布的，Kruskal-Wallis检验和Spearman#39;s检验使用等级相关性。
最后，PVC对平均皮层Ab值的影响是探讨。 斯皮尔曼的等级相关系数用于评估皮层GM分数与变化之间的关联在BPND从未修正到PVC。 此外，模型适合BPND使用单独的一般线性模型与APOE进行检查基因型作为主要的解释变量，以及年龄和性别协变量。 Williams t检验用于比较中的差异未校正的，GM-掩蔽的和PVC条件下GM分数和BPND值之间的相关性（Weaver和Wuensch，2013）。
双侧测试的p值lt;0.05被解释为统计学显着。 分析使用SPSS 21.0版（IBM Corp）或Matlab R2015a统计工具箱（Mathworks，Inc）。
3.结果
3.1。 参与者特征
最终的研究样本由45个认知正常的FDR组成他们参加3个APOE基因型组：ε3ε3（n = 15），ε3ε4（n = 15）和ε4ε4（n = 15）。 表1总结了人口统计和每组的临床特征。 因为他们是单独的匹配的年龄和性别，APOE组与无差异尊重这些变数。 此外，他们没有差异的教育，范围广泛的成就测试 - 第三版。（WRAT-3）读取测试标准评分作为病前情报的估计，MMSE，全面智商商数评分或老年抑郁量表评分。
表格1
3.2APOE基因型与皮质Ab负荷之间的关联（BPND）
如图1所示，APOEε4ε4参与者显着平均皮层BPND（0.455）高于ε3ε3（0.187）（p lt;0.001），ε3ε4参与者（0.346）略高比ε3ε3（p = 0.125），但ε4ε4和ε3ε4组没有不同（p = 0.317）。 显示出显着的线性趋势（p lt;0.005）随着ε4等位基因数量的增加，皮质Ab负担增加比例。 个人大脑ROIs的结果平均皮层ROI见补充表1。
3.3。 皮质抗体负荷（BPND）与皮层GM之间的关联分数<!--
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