适配体作为纳米载体靶向的智能配体外文翻译资料

 2022-06-13 22:59:34

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适配体作为纳米载体靶向的智能配体

强化药物递送系统的发展是制药科学最具吸引力的领域之一，因为一些用于癌症治

疗的高效化疗/生物治疗药物由于其对正常细胞的高毒性或生理介质中的低稳定性而

不能施用。 然而，如果特定的细胞靶向药物载体可以保护正常细胞免受不良影响，

并且还改善药物药代动力学，那么目前不可给药的药物将变得有价值。 适配体是具

有吸引力并且有前景的生物材料，其开发的高度亲和性和针对众多有价值目标的特

异性。 它们的作用类似于单克隆抗体（mAb），并具有显着的优势。 与适配体结合，

纳米结构是具有显着药物递送特性的智能椎体。 适配体和纳米技术的结合已经导致生

产各种靶向药物递送系统，其在治疗和诊断应用中是高效的。 在这篇综述中，我们

总结了一些与适配体靶向纳米载体的设计和开发相关的努力，其中包括：i）适配体

作为智能配体和适配体开发方法的重要性ii）文献中提出的纳米结构与作为靶向剂的

适配体结合的类型iii）与纳米载体组合用于诊断和治疗应用评估的癌症特异性适配体和

iv）根据相关研究工作的趋势讨论基于适配子的智能纳米载体。

将纳米系统引入药物递送领域的目的是纳米载体的制造，表征和操作，以便选择性地将治 疗剂转运至非正常细胞。 不同类型的疾病; 如感染，代谢疾病，神经退行性疾病或癌症可能是智能纳米药物递送系统的目标。 特别是，纳米递送系统在癌症治疗中已经非常有吸引力 为了在癌症治疗中使用纳米材料，必须使用安全，有针对性，生物相容性和可生物降解的纳米颗粒（NPs）来减少药物和NPs的副作用 。 用各种策略对NPs进行表面改性可以用于以适当的方式改善NPs的生物相容性。 这些修改将增强NPs在病理区域的稳定性，半衰期和生物分布

尽管美国食品和药物管理局（FDA）批准了大量药物用于治疗癌症，但是它们中的大多

对癌细胞没有选择性，由此导致对正常细胞的显着毒性 。 因此，设计和开发靶向递送系统可以帮助临床医生减少化疗药物的不良作用。 一般来说，NPs报道了两种主要的靶向给药策略：

I）通过增强的肿瘤组织周围脉管系统的通透性进行被动靶向，被描述为增强的渗透性和滞留效应（EPR），其允许直径达400nm的大分子进入肿瘤周围环境 和II）通过将肿瘤特异性配体与NP偶联而实现的主动靶向。

2.作为智能配体的适配体

适配体是能够特异性结合具有高亲和力的靶分子的短DNA或RNA分子。 它们通过称为SELEX（通过指数富集进行的配体的系统进化）的过程在体外选择。 目前，各种适配体已经被分离出来用于不同类型的分子靶标，包括各种各样的小有机分子和大分子甚至全细胞，生物体或组织。 与抗体相比，适配体显示增强的应用于诊断和治疗的潜力 。 一般而言，适配体与抗体和纳米抗体相比具有许多优点，其包括用于分子识别的各种报道分子的简单标记程序，通过PCR定向扩增的能力和低生产成本。同时，适配体表现出与单克隆抗体相当的靶标的高度特异性和高度特异性。 此外，由于适配体较小，适配体显示出比抗体更高的组织摄取 。 这种优势使得适配体成为替代单克隆抗体和其他肽和蛋白质配体的合适候选物，是有希望的诊断和治疗工具 。 另外，与小的化学配体相比，适配体可以以更高的选择性和更高的亲和力开发

近年来，适配体是临床应用中递送系统的吸引人的组成部分。适配体是与特异性化合

高度结合的最佳靶向剂之一，因此，它们是靶向成像，治疗剂和诊断剂的智能递送 。到目前为止，正在评估各种适配体以区分不同异常细胞表面上的各种类型的受体和生物标志物 。

作为特异性靶向分子的适配体的开发涉及称为SELEX的选择 - 分配 - 扩增过程的迭代轮，如Gold和Tuerk所述 。 这是一种适配体的体外组合选择，其中大量随机生成的寡核苷酸群体富集于镧配体适配体 。 目前，在适配体选择中使用SELEX过程的许多衍生物 。 它们通过寡核苷酸文库中的变化，靶标身份，分配方法或选择的适配体的同时分析而被引入。

3.用于药物递送的适配体偶联的纳米结构

药物递送是一个多学科研究领域，它帮助临床科学家改善药物的药效学和药代动力学，减少副作用并改善患者依从性 。 作为靶向剂的适配体可以将治疗性载体引导至特定的作用部位，并因此限制活性药物成分的生物分布并消除不利影响 .

作为药物载体的纳米结构可以设计成靶向特定的细胞和组织并以刺激响应的方式递送药物。 到目前为止，各种纳米碳水化合物已经被适配体用于靶向药物递送的功能化 。 基于纳米颗粒的药物载体显示出几个显着的优点，例如简单且可负担得起的制造工艺，而不使用有机溶剂或潜在毒性成分，高稳定性，高载体容量，并入两者的可行性，亲水性和疏水性物质以及可变途径施用的可行性包括口服和吸入。 此外，使用纳米粒子可以控制释放负载药物，减少给药频率并提高药物的生物利用度。 因此，将纳米载体用于药物递送目的可以解决患者不适合的问题。

纳米载体是胶体结构，大部分为约100nm，并且可以从各种材料开发，包括聚合物，脂质，陶瓷和碳结构 。 聚合物纳米粒子等因为胶束具有用于递送难溶性和低渗透性药物的吸引人的特征，并且通过容易制备显示高负载能力 。 生物可降解和生物相容性聚合物是最理想的材料。 开发合适的聚合物组合物和NPs表面的官能化可导致刺激响应或控释药物递送系统。 此外，脂质 - 聚合物混合纳米粒子结合了胶束和聚合物纳米粒子的优点，开发出具有良好系统半衰期的生物可降解系统 .

量子点（QD）是微小的纳米结构，具有特殊的光学和电子性质，被归类为半导体材料，可以由元素（如硅或锗）或化合物（如CdS或CdSe）制成。 它们在紫外线照射下发出不同的颜色，取决于它们的大小 。 由于其优异的光学性能，QD应用于体外分析和体内成像。 然而，它们是有毒的化合物，已经开发了几种策略来使它们具有生物相容性和无毒性 .

纳米棒是棒状金属纳米粒子，当用红外光激发时会产生热量。 此属性在癌症治疗中具有特殊价值。 纳米棒可以与肿瘤靶向基序偶联并摄取 。 纳米棒的光响应性可以用来设计控释递送系统。 纳米棒的功能化与纳米棒等配位体提供了靶向递送或诊断系统 .

具有针状结构的碳纳米管（CNT）也已经用于递送生物活性剂如基因和蛋白质。 纳米管的修饰使它们更易溶解且具有生物相容性。 与适配体一样的功能化可以使CNT成为用于不同化学和生物治疗学的靶向递送系统 .

另一种有吸引力的纳米结构是树枝状聚合物。 树枝状聚合物已经精确控制了具有超支化球状纳米聚合物结构的聚合物结构，并且已经从各种起始材料开发。 它们具有生物相容性，并具有用于分子包封的内部空腔，并且还具有用于表面改性的可用功能基团 。 适配体与树状体结构或基于适配体的树状DNA纳米结构的附着改善了靶向药物递送的特征

磁性纳米粒子已经引入了通过外部磁场将载药纳米粒子递送到作用部位的方法。 已经研究了这些纳米粒子用于药物递送或作为用于成像的MRI造影剂。 靶向配体的附着可以最小化对不需要的细胞或组织的不利影响

此外，笼蛋白复合物是自组装蛋白亚基的中空结构，具有纳米级分布病毒样颗粒（VLP）。 可以在它们的结构中引入不同的共价和非共价修饰以实现有利的性质和应用 。 适配体与这些纳米结构的附着导致新的靶向药物递送系统 .

适配体与纳米粒子的连接通过不同的策略完成，包括共价结合 ，矩阵封装 或静电相互作用期间的自组装 ， 总结了不同类型的纳米结构的实例，所述不同类型的纳米结构使用从最近公开的研究中获得的适配体功能化，所述研究表明适配体靶标与应用。

化学治疗剂是抑制细胞增殖或诱导细胞死亡的化学物质; 因此，它们通常作用于所有类型的细胞，包括正常细胞，并对患者产生严重的副作用。因此，这些活性药物的靶向递送将减少不良反应并改善治疗效果和患者的依从性。 大多数与适配体靶向递送有关的研究已经使用阿霉素（Dox）作为化学治疗剂的模型 。另外，造影剂和荧光染料也与目标纳米结构偶联 或金纳米粒子来设计和开发诊断纳米载体 。 在一些研究中，开发了基于多价适配体的靶向药物递送系统。 正如它可以看出 图。1，Zhang等人 使用滚环扩增（RCA）产生长的单链DNA。 为此，将短DNA引物退火至环状DNA模板，并通过Phi29 DNA聚合酶进行扩增。 该过程的结果是形成具有短互补序列的复合物的多适配体序列。 最终的aptameric结构可能与药物分子（Dox）物理相关。 由于多价效应，聚适配体 - 药物导致癌细胞的特异性靶向和增强的细胞内化 。

3.1 生物治疗剂的交付

如今，生物制药取代了传统的化学药物，因为它们具有更好的靶标特性和与病理生理学途径的兼容性。 然而，这些活性药物对于正常细胞并不完全安全，并且它们向作用部位的递送是具有挑战性的。 生物制药是结构中的蛋白质和核酸。 有许多研究涉及用于生物制药的靶向药物递送系统的设计和开发 。 研究最多的递送系统是为基于核酸的疗法开发的，如siRNA和siRNA 的miRNA ，因为这些治疗剂不是靶向治疗剂，并且它们向作用部位的递送是重要的问题。

提供了适配体靶向药物递送系统的一些实例，其指示：科学文献中描述的适配体，SELEX方法，靶标和特异性递送系统，并且这些数据清楚地显示了当今在这一领域的巨大活动。

基于适配体的智能纳米载体不仅仅是治疗用途，还被应用于诊断和监测策略。 包括计算机断层扫描（CT），正电子发射断层扫描（PET）和磁共振成像（MRI）的细胞或组织的临床医学成像已经用于癌症诊断。 适用于癌症表面生物标志物的适配体如VEGF，核仁素，PMSA作为靶向剂可用于成像系统 .

几种特殊类型的纳米粒子在检测和检测策略中更具吸引力。磁性纳米粒子，量子点 ，和金纳米结构 是体内诊断或体外生物传感中最适用的纳米结构。适配体附着于超顺磁性氧化铁纳米粒子表面可导致用于磁共振成像和同时光热疗法的癌症靶向系统。 该策略针对结肠癌成像和治疗中的MUC-1适配体偶联的金涂覆的MNP进行评估 。 在另一种策略中，针对癌症诊断和治疗考虑了针对细胞外和细胞内癌症特异性生物标志物的双重靶向。 在一项研究中，对肿瘤组织表面上alpha;vbeta;3整联蛋白过度表达的环状RGD和对肿瘤细胞的细胞质和细胞核中过度表达的核仁素特异性的适配体AS1411与金纳米颗粒偶联并用荧光染料。 最终的靶向纳米载体表现出低的细胞毒性并且在体外和体内水平都有希望的肿瘤靶向。 DOX作为化学治疗药物偶联以形成前药。 这种复合材料表现出增强的肿瘤生物活性，深度肿瘤穿透性和改善的抗肿瘤活性，在成像和癌症治疗中具有双重应用 .

在靶向药物递送系统的设计和开发中，癌性细胞表面特异性抗原可被认为是有价值的靶标。 目前，选择了许多用于癌症生物标志物的特异性适配体。 临床科学家已将这些适配体用于药物制剂的设计。 靶向输送高毒性药物有助于临床医生比以前更有效地治疗癌细胞。 在这方面，癌细胞的表面生物标记物是特异性配体的代谢开发的有价值的底物。 在癌细胞靶向中有两种方法，一种基于使用高度细胞特异性生物标志物; 它们仅在一种类型的癌细胞中表达，另一种基于优先识别在广泛的癌细胞中表达并且不在正常细胞中表达的生物标志物来开发通用药物载体。 就此而言，适配体是有吸引力的试剂，因为它们可以通过不同方法制备以显示一种或多种靶选择性。 在本节中，我们试图系统化关于在靶向纳米载体中使用生物标志物适配体的最近研究的文献，将目标作为标准来分离可用的研究和应用。

糖蛋白跨膜抗原

前列腺特异膜抗原（PMSA）是一种跨膜糖蛋白，它在人前列腺癌细胞表面以及血管内皮 。 A10是选择性结合PSMA的经常使用的2#39;-尿嘧啶修饰的RNA适配体 。 在几项研究中，这种适配体与纳米结构偶联用于靶向药物或基因递送。 对于例如，我们的小组已经表明，与作为阴性对照细胞的PC3细胞相比，与该适配体偶联的表柔比星可以增强LNCaP细胞中的表柔比星细胞毒性，如PSMA表达细胞 。 类似地，Dhar等人已经显示顺铂-PLGA-PEG-PSMA-A10纳米颗粒向LNCaP细胞的靶向递送导致比游离顺铂治疗更好的细胞毒效应 。 最近，Bandekar等人已经评估了装载有用A10适配体靶向的alpha;-粒子发生器225Ac以杀死PSMA 细胞的脂质体。 获得的结果表明该纳米平台可以杀死包括内皮细胞的PSMA表达细胞 。

此外，A10适配体已被用于向癌细胞靶向递送siRNA和shRNA。 Yang等人使用基于PLGA的纳米颗粒与A10适配体偶联，用于在基于异种移植物的模型中将雄激素受体shRNA递送至前列腺癌细胞。 这种方法增强了纳米粒子对异种移植肿瘤的细胞摄取，并且与未偶联的纳米粒子相比，在两周内观察到快速肿瘤变性 。 在另一项研究中，Kim等人利用与A10适配体结合的聚乙二醇化聚乙烯亚胺将Dox和针对Bcl-xL的shRNA共同递送至LNCaP细胞。 他们的工作表明，这种纳米结构可以更有效地选择性地将shRNA和Dox递送到LNCaP细胞，而不是对阴性对照的PC3细胞 。

为了研究miRNA对癌细胞的靶向递送和转染效率，Wu等人使用A10适配体作为用于向前列腺癌细胞靶向递送miR-15a和miR-16-1（作为肿瘤抑制基因）的配体。 他们证明DNA / PAMAM-PEG-Apt复合物的转染效率高于不含适配体的复合物 。

作为化学治疗剂的Dox具有直接插入核酸结构的能力。 Park等人 评估了Dox-适配体直接干预和与PMSA RNA适配体偶联的装载有Dox的脂质体的治疗性外表之间的差异。 结果显示作为Dox载体的适配体靶向脂质体比Dox-适配体复合物具有更多的特异性和递送效率 。

除了RNA适配体（A10）之外，还在Dox递送系统中开发并评估了PMSA特异性DNA适配体。 这个方法除了选择性递送给

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