新型选择性MT2受体配体2-（苯硫基）苯并[b]噻吩类化合物的制备和药理学评价外文翻译资料

 2023-03-08 10:03

新型选择性MT2受体配体2-（苯硫基）苯并[b]噻吩类化合物的制备和药理学评价

摘要：我们合成了一系列N-（2-（5-氟-2-（4-氟苯硫基）苯并[b]噻吩-3-基）乙基）酰胺类化合物并评估了其与褪黑激素受体的结合亲和力及内在活性。每个化合物与褪黑激素受体的亲和力是通过在CHO细胞中表达的克隆人类MT1受体和MT2受体的联合研究所决定的，我们在[35S]GTPgS上测量以及鉴定了最有趣的化合物的激动和拮抗效应。新衍生物8-14显示对MT2受体中等的选择性（在4到220之间），选择性最高的化合物N-（2-（5-氟-2-（4-氟苯硫基）苯并[b]噻吩-3-基）乙基）丁-3-烯酰胺（14）是一个部分激动剂，它对MT2受体的亲和力如同褪黑激素，比MT1受体的亲和力高220倍。另外，N-（2-（5-氟-2-（4-氟苯硫基）苯并[b]噻吩-3-基）乙基）丙酰胺（9），是一个有着良好选择性（MT1 / MT2 = 51）的纳摩尔MT2配体，对两种褪黑激素受体都显示了拮抗活性。

（正文部分）

1.介绍

褪黑激素（MLT，图1）是松果体夜间释放的激素，其主要作用在于监管的昼夜节律，但许多研究也指出这种激素参与了几种生理病理学过程。褪黑素通过激活两种在20世纪90年代中期克隆出来的高亲和性G蛋白偶联受体（MT1和MT2）来发挥它的大部分作用。另一个MLT相关的具有较低亲和性特征（MT3）的位点之后已被表征作为褪黑素敏感形式的酶醌还原酶，褪黑激素在美国和其他国家作为非处方膳食补充剂主要用于睡眠辅助，一种MT1和MT2受体激动剂Ramelteon用于治疗失眠症与延迟睡眠发作相关的疾病而上市。另一种褪黑激素受体激动剂，阿莫拉坦，也是一个5-HT2C拮抗剂，最近被批准了治疗中度至重度抑郁症，这两个化合物是非选择性褪黑激素配体，是早期努力开发稳定的褪黑激素衍生物的产品。从他们最开始被合成至今，许多研究解决和克服他们缺乏选择性的问题，MT1 [10e13]MT2 [14e25]和MT3 [26,27]这些选择性配体也已经被人们描述清楚。这些配体将有助于进一步阐明褪黑素受体机制和开发新的通过对特定受体的靶向治疗的观点。

在这里，我们报导了某个反应的意想不到的结果是如何引导我们制备和评价一些新型2-（苯硫基）苯并噻吩作为选择性MT2配体。

2.结果和讨论

2.1化学

在我们制备褪黑素生物合成中的关键酶5-羟色胺N-乙酰转移酶的抑制剂，新型苯并噻吩的过程中，我们通过两步反应从相应的对位取代的苯硫酚制备几个5-取代的3-甲基苯并[b]噻吩化合物（方案1）。通常，苯硫酚和氯丙酮之间的亲核加成反应得到几乎定量的产率的1-（4-取代的-苯硫基）-丙-2-酮（2aef），然后通过中间体在纯多磷酸中的环化以良好的产率制备苯并噻吩环，

该反应在5-氢，-甲基，-甲氧基，-溴和-氯衍生物的情况下才起作用，所以1-（4-氟 - 苯硫基）- 丙-2-酮的处理在相似条件下不会导致相应的5-氟 - 3-甲基苯并[b]噻吩，但得到了意想不到的5-氟-2-（4-氟 - 苯硫基）-3-甲基 - 苯并[b]噻吩。该意外产品的结构由1H，19F，13C NMR，2-D NMR实验而基本确定，的确，4的1 H NMR谱的检查显示存在7个芳族与氟结合的质子和不存在H-2在5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩的光谱中看到的质子[未发布数据]。这些结果表明存在C-2位的4-氟苯基。基于质谱上显示了m / z 292处的母体峰的光谱，我们确定了结构4这个新的化合物。9 F NMR，HMBC（异核多重键相关）和HSQC（异核单量子相关）分析使得所有质子，碳和氟化合物的鉴定成为可能，并允许我们放弃任何其他潜在的结构。

这个中间体与选择性MT2配体luzindole核心模块的相似性促使我们使用这种有趣的新中间体化学修饰尝试制备一系列新的MT2选择性配体（表1）。这系列化合物也与以前我们的实验室合成的褪黑激素类似物N-（2-（5-氟苯并[b]噻吩-3-基）乙基）乙酰胺（S27239）紧密相关。之前在MT2选择性配体领域的工作表明乙酰基不是C-3侧链上的最佳基团，酰基的变化可以调节亲和力，选择性和褪黑素配体的激动或拮抗活性。因此，为了进行系统地研究它们生物学特性，我们合成了一系列在侧链酰胺上具有不同的酰化基团的N - （（氟苯硫基）苯并[b]噻吩-3-基）乙酰基酰胺。

考虑到这一点，我们首先决定优化4形成，并通过降低温度和反应时间将反应的产率从20％提高到40％，在苯甲酰过氧化物的存在下，通过与N-溴代琥珀酰亚胺的光化学反应将4溴化，然后生成3-（溴甲基）- 5-氟-2-（4-氟苯硫基）苯并[b]噻吩5，之后通过亲核取代转化成相应的腈6与氰化钠（方案2）。最后，用硼烷还原6，N-酰化的目标化合物8e14是通过在碳酸钾或在EDC中的乙烯基乙酸的存在下，胺7与合适的酰氯反应来制备的。

2.2药理学

使用2- [125 I] - 碘褪黑激素作为放射性配体[11]，我们在该手稿中合成的化合物进行对转染于中国仓鼠卵巢（CHO）细胞人类MT1和MT2受体的结合研究，使用它们与稳定表达人MT1或MT2受体的CHO细胞系的[35S]鸟苷-5O-O-（3-硫代三磷酸酯）（[35S] GTPgS）结合情况来测定其活性和功效。在测量褪黑素受体和G蛋白之间的相互作用的测试中，激动剂刺激[35S] GTPgS结合，并且这种刺激与分子的功效和内在活性成正比。完全激动剂刺激[35S] GTPgS结合最大功效（Emax），接近褪黑素本身（Emax = 100％）。 如果一种化合物的Emax为30％至70％，则该化合物被认为是部分激动剂。 如果Emax低于30％，该化合物被认为是拮抗剂，拮抗剂的效力以KB表示。新化合物的化学结构，结合亲和力和MT1 / MT2选择性比例列于表1中。最佳配体的内在活性评估结果见表2。

如表1中的条目S27239和8清楚地说明的，在S27239的C-2位上引入4-氟苯硫基导致MT1的亲和力降低，对MT2的亲和力增加到亚纳摩尔水平，导致 MT2的选择性提高了13倍，该化合物表现为两种褪黑素受体的部分激动剂（表2）。 对于乙基（化合物9），甲基的同位化导致两种受体的亲和力降低。化合物的选择性（S = 51.4）依然与8的选择性相当。结构中的这种小的改变导致衍生物9是拮抗剂。末端环丁基的引入给出了该系列中最差的配体：10表现出非常弱的MT1和MT2结合亲和力（分别为915nM和194nM）。引入卤代烷基侧链显示出大体积位阻作用。用乙酰基代替溴甲基导致对MT2的亲和力的降低（5.2nM）和重要的选择性损失。该化合物（11）似乎是MT1受体的拮抗剂和MT2受体的部分激动剂。此外，氯丙基12引起MT1和MT2受体亲和力的急剧下降（分别下降50倍和28倍），导致配体选择性的产生（S = 115），但对MT2受体亚型（24.8nM）具有弱亲和力。通过乙烯基代替乙酰基得到衍生物13，其具有另一弱结合特征。另一方面，用烯丙基取代（化合物14）导致MT2结合亲和力稍微降低到低于褪黑激素（0.24nM）的值，并导致选择性的增加（S = 220）。如表2所示，14表现为褪黑素两种受体的部分激动剂。（表2）

3.结论

这些结果证实在MT2受体上存在疏水性口袋[19,24,34]。实际上，在S27239的C-2位上引入苯硫基，即对MT1和MT2受体具有双重亲和力的苯并噻吩配体，允许MT2选择性配体的进入，C-3侧链上酰基取代基的性质也影响了该系列中的亲和力和活性，最有趣的化合物9和14分别显示其对MT1 / MT2的选择性比率分别为51和220。它们对MT2受体也表现出良好的亲和力（9为4.4nM，14为0.24nM），但它们的内在活性（分别为拮抗剂和部分激动剂）不同。

使用卤化钠作为亲电卤素的来源，进行卤化物噻吩，硒吩和苯并[b]硒吩的绿色合成

摘要：在这里，我们通过使用“桌面盐”作为“亲电氯”的来源和用乙醇作溶剂的环境友好的亲电氯化环丙烷反应报告了氯化苯并[b]硒吩的首次合成，此外，合成各种卤代杂环，包括3-氯，3-溴和3-碘噻吩，硒吩和苯并[b]硒吩在相同的环境友好的反应条件下成功地完成。该方法与其他先前报道的反应相比具有几个优点，因为它在温和的反应条件下使用简单的起始化合物，环境友好的溶剂，乙醇和无毒无机试剂，导致产物产率高。

（正文部分）

含硫和含硒杂环在药物发现，药理学，光学，电子学，材料科学等领域具有不同的潜在应用。噻吩是药物中常用的核心结构（图1）。已知噻吩类分子表现出抗微生物，非甾体抗炎，血小板抑制，抗肿瘤和抗病毒活性。此外，噻吩还在有机场效应晶体管（OFET）和有机发光二极管（OLED）领域是具有潜在应用的聚合物和材料。也已知硒吩是噻吩的硒类似物，其具有生物活性，例如抗癌性，8抗肿瘤性，抗抑郁性，抗氧化性和抗增生活性。苯并[b]硒吩和硒吩与其硫类似物相比具有窄的HOMO-LUMO间隙，并且在光子学中有应用。

在有机分子上的特定位置引入卤素原子不仅用作反应性手段，还能改变其结构，合成，生物学和药理学性质，从而进一步增加卤化杂环及其合成方法的需求。由于其多功能性和适用性，使用或含有卤素的人工合成药物占现今总数的百分之八十以上。在过去的十年中，亲电卤代环烷化已经成为在杂环中引入碘和溴部分的有效途径。然而，通过氯化环化反应引入氯的实例报导很少，这些氯化环化反应大多缺乏普遍性，需要苛刻的反应条件，其产率不良至中等，并使用有毒的试剂和溶剂。

在这里，我们描述了合成多种卤代噻吩，硒吩和苯并[b]硒吩的环境友好方法，其使得这些杂环分子能够进一步官能化（方案1）。

最突出的是，在多种杂环体系中，通过这种方法和溴代和碘代环化，成功地实现了罕见的氯环化。应该指出的是，这是关于通过亲电氯环化合成3-氯苯并[b]硒酚的第一份报告。这是唯一报导的反应条件，可以通过仅改变所有三种卤素（I，Br和Cl）的亲电子卤化物卤化钠而并入相同的杂环化合物中，因此，由于其普遍性，我们的反应条件有可能应用于各种杂环的合成，我们的环境友好方法使用乙醇作为溶剂（与早期报道的方法中使用的卤化和有毒溶剂相反），以及安全，便宜且易于获得的无机试剂，如五水合硫酸铜（II）和卤化钠，特别是食盐用于氯化环化反应。与早先的报导相比，该方法在温和的反应条件下进行，因此产物的产率非常高。确定在卤化钠，乙醇和五水合硫酸铜（II））存在下，起始炔烃5-9和12进行亲电子环化，形成噻吩，硒吩和苯并[b]硒吩衍生物，产率高达 95％（方案1）。该方法利用绿色化学原理; 因此，避免了苛刻的溶剂和环化剂的使用，得到了更简单和更清洁的亲电子环化反应。此外，可以使用相同的反应物，通过简单地改变所使用的卤化钠，能实现多种亲电子卤代环烷化。我们的方法的唯一缺点是使用过量的CuSO4·5H2O。我们努力减少CuSO4·5H2O的量，但没能成功，并发现使用少于5当量的Cu盐导致产物的显着降低。如使用甲苯和DMSO作为溶剂不会产生反应，若用溶剂为DMF，DCM，THF和硝基甲烷则导致产物的产率较低。用于合成3-卤代噻吩的所需前体可通过立体选择性方法获得，此方法在先前用于制备烷硫基-1,4-二芳基-1-丁烯-3-炔的文献中有过报道。当甲基二硫化物和NaBH 4反应时，1,3-苯基和3-噻吩二炔1-2分别形成烯炔5和6，其产率中等，分别为59％和54％（方案2，等式（1））。类似地，分别得到35％和29％的烷基和乙烯基烯烃底物7和8。 通过将Me2S2改变为Bn2Se2，得到了合成3-卤代硒吩的前体烯烃9，但是按照上述方案（方案2，等式（2））进行相同的操作。制备苯并[b]硒吩合成起始化合物炔烃12的两步法是从1-溴-2-碘苯（10）与苯基乙炔的偶联反应（方案3）开始的。所得到的炔11在进行锂化卤素交换反应后加入Bn2Se2时，会形成炔烃12，这两个步骤的总收率为63％。

为了进一步研究我们方法学的范围，用卤化钠，乙醇和Cu2SO4处理炔5,6,11和12。所有的环化反应都通过薄层色谱法来监测，反应的混合物也通过柱色谱来纯化。

初始的苯基取代的乙烯基甲基硫醇5的环化而得到的3-卤代噻吩产物13-15，分别具有92％，86％和90％的优异产率（表1，条目1-3）。与早期报道的方法相比，我们更环保和更温和的反应条件使得氯，溴和碘环化产物的产率较高。在最初的乙烯基甲基硫醇中用3-噻吩基来代替苯基，得到环化的氯代噻吩产物16，产率高达91％（表1，条目4）。我们没能合成溴代噻吩17，因为烯炔6用NaBr和Cu 2 SO

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