铱催化的共轭二烯的C-H烯基的烯丙基化反应外文翻译资料

 2023-03-13 10:51:04

铱催化的共轭二烯的C-H烯基的烯丙基化反应

原文作者 Xu Liangyao; Meng Keke; Zhang Jian; Sun Yaling; Lu Xiunan; Li Tingyan; Jiang Yan; Zhong Guofu

单位 杭州师范大学 材料与化学化工学院

摘要：本文使用NH-Ts酰胺作为导向基团，发展了铱催化的丙烯酰胺与共轭二烯的C-H烯丙基化反应。无配体和添加剂的方案提供了一种方便且更为原子经济的支链1,4-二烯骨架合成方法，能够耐受多种官能团，如OMe、F、Cl、Br和CF3。该方法的实用性通过制备规模的青蒿酰胺以及它的C-H官能团化得到证明。此外，NH-Ts酰胺能够通过甲基化和水解过程有效去除，从而得到1,4-二烯酸。

关键词：铱催化； 烯丙基化； 1,3-二烯；1,4-二烯

1,4-二烯代表了无数生物活性分子中普遍存在的成分，例如耶兰戈利德、利莫司汀和双塞林比龙类类似物(图1)。它们也是合成有机化学中通用的合成基石。因此，许多强大的合成方法已经被开发用于构建1,4-二烯，包括催化交叉偶联、烯烃反应、烯烃化反应以及Morita-Baylis-Hillman反应。尽管它们有效，但从易于获得的起始材料中，开发出具有优异区域选择性和立体选择性、更为实用和原子经济性的1,4-二烯的合成路线仍然是一个挑战。

图1 铱催化的烯基 C-H 烯丙基化

最近，由过渡金属催化的芳香族或烷基C-H键的直接C-H烯丙基化在合成和原子效率方面引起了广泛关注。通过金属环中间体进行烯基C-H烯基化方面的研究取得了显著进展，产生了有价值的1,3-二烯衍生物。相比之下，烯基C-H直接烯丙基化以提供通用的1,4-二烯的例子有限，这可能是由热力学控制的烯烃异构化导致的结果。Loh小组开发了一种铑(iii)催化的缺电子烯烃与乙酸烯丙酯的C-H烯丙基化反应。Yu和同事探讨了邻氨基苯乙烯与烯丙基碳酸酯的直接烯丙基化反应，并且该反应提供了具有独占性的顺式双键形成的(Z/E)1,4-二烯。然而，这些方法都使用了各种带有烯丙基替代物的烯烃，该类化合物均通过beta;-O或beta;-X消除而不是通过beta;-H进行消除，并且还会释放出副产物，例如乙酸和CO2。此外，当应用于合成支链和多取代的1,4-二烯时，这些方法的底物范围通常存在选择性差和反应性有限的问题。

共轭二烯(1,3-二烯)是合成化学中广泛认可的合成子，并且有使用1,3-二烯进行烯丙基化反应的例子。然而，利用具有原子经济性的共轭二烯直接进行烯基C-H的烯丙基化反应，制备具有良好的区域选择性和立体选择性的1,4-二烯的实例报道却非常有限。最近，Chirik小组报道了通过二亚胺铁催化剂实现1,3-二烯与失活烯烃的选择性[1,4]-加氢乙烯基化。RajanBabu还证明了钴催化的丙烯酸酯和1,3-二烯的对映选择性的异二聚化。

与Ir催化的芳族C-H官能团化方面取得的显着进展相比，烯基C-H官能团化的例子仍然很少，这可能是由于烯烃在高活性铱催化下的不稳定性。此外，竞争性的C(烯基)-H和C(烯丙基)-H裂解位点，以及烯烃的异构化，都使烯基C-H烯丙基化成为一个重大的挑战。鉴于1,4-二烯的重要性和我们对螯合辅助烯烃C-H功能化的持续关注，本文重点研究了铱催化烯烃C-H烯丙基化反应，利用共轭二烯选择性地构建支链1,4-二烯(图1)。

最初的优化实验是用N-Ts丙烯酰胺(Ts =对甲苯磺酰基，1a)和1-苯基-1,3-丁二烯(2a)进行的，由各种铱配合物催化。据推测，带有酸性N-H键的N-磺酰基丙烯酰胺与铱络合物的去质子化而产生的酰胺铱(i)，是随后C-H活化和烯烃迁移插入的关键中间体。本文还使用了甲醇作为溶剂检查了各种铱络合物。虽然[IrCp*Cl2]2没有表现出催化活性，但[IrCl(COD)]2以54%的产率产生3aa(表1，条目1和2)。接下来，我们研究了其他带有1,5-环辛二烯(COD)配体的铱配合物。令我们高兴的是，[Ir(cod)]BF4和[IrOMe(cod)]2都极大地促进了反应，导致3aa的产率分别为83%和90%(条目3和4)。其他代表性溶剂，如甲苯、DCE、MeCN、二恶烷、DME和己烷不能进一步改善与[IrOMe(cod)]2的反应(条目5-10)。值得注意的是，交叉耦合在水中进行，降低了产率(条目11)。而[IrOMe(cod)]2用量降低到1.0 mol%，反应时间虽然延长，但结果仍然令人满意(条目12)。相比之下，尽管[RhCp*Cl2]2和[Ru(p- cymen2)Cl2]2在C-H官能团化中催化效果都很强劲(条目13和14)，但它们都没有表现出应有的催化活性。钯络合物如Pd(OAc)2同样也没有表现出较高的催化活性(条目15)。

表1 催化条件的优化a

a 除非另有说明，反应使用丙烯酰胺1a (0.24 mmol)、二烯2a (0.2 mmol)、[Ir] (10 mol%) 在溶剂(0.2 M, 1.0 mL)中于70℃在氩气氛(1 atm)下进行16 h。b 表中所示的产量是单独的产量。c 使用1.0 mol% [IrOMe(cod)]2，48小时。DCE = 1,2-二氯乙烷；DME = 1,2-二甲氧基乙烷。

在优化的催化条件下，我们进一步考察了这种酰胺导向烯基C-H烯丙基化反应的范围(表 2)。首先，我们研究了具有代表性的alpha;-或beta;-取代的丙烯酰胺类化合物1a-1n。比如：我们将长烷基链连到丙烯酰胺的alpha;位上，结果仍可产生优异的产率(3ba和3ca)。苄基取代的丙烯酰胺1d成功反应得到3da，产率为74%，其中没有观察到烯烃异构化的现象。带有敏感F、Cl、CF3和OMe的芳香族丙烯酰胺以50-80%的产率得到相应的产物，同样表现出了良好的官能团相容性(3ea-3ja)。当归酸衍生的酰胺1k产生58%的产率，而嵌入环戊烯基或环己烯基基团的丙烯酰胺以优异的产率产生3la或3ma。然而，beta;-取代的丙烯酰胺1n反应活性却很有限，该化合物发生烯烃异构化(3na和3na)，从而生成不可分离的共轭二烯。不同的N-取代丙烯酰胺也被进行研究。N-Ms取代丙烯酰胺(Ms =甲基磺酰基，1o)顺利转化为3oa，产率为83%。不仅仅是N-磺酰胺能够进行C-H烯丙基化，还有其他一些含酸性N-H键的酰胺都能进行该类反应。例如：含NH-OMe的丙烯酰胺就被有效转化，从而以优异的产率(3pa和3qa)生成甲基或苯基1,4-二烯。相比之下，NH-Me取代的丙烯酰胺1r带有一个酸性较低的N-H键，由于反应活性低(3ra)，仅以17%的产率提供了烯丙基化产物。这些结果表明酸性N-H键在催化C-H烯丙基化反应中的关键作用。

表 2 基材范围a

a 除非另有说明，反应使用丙烯酰胺1(0.24 mmol)、二烯2(0.2 mmol)、[IrOMe(cod)]2(5 mol%)在MeOH(0.2 M)中于70℃在氩气氛(1 atm)下进行16 h。产率是分离产率。

我们还研究了各种共轭二烯以得到相应的1,4-二烯产物。使用脂肪族二烯烃2b发生的烯基C-H烯丙基化反应仍然进行得很好，以69%的收率得到3ab，并且没有通过烯烃迁移形成任何其他异构体。含F、Br和OMe的1-芳基-1,3-丁二烯的吸电子性能和供电子性能对反应不受影响，其产率为89-94%，产物为3ac-3af。值得注意的是，该方案已扩展到杂环化合物，如呋喃，它以良好的收率提供了3ag。本文还将大芳环如蒽引入二烯中，导致反应产物3ah的产率为78%。而内部二烯2i的反应以高区域选择性进行，得到3ai，但产率较低。值得注意的是，支链丁二烯如2-甲基-1-苯基-1,3-丁二烯仍能很好地转化为中等收率的3aj。芳香族丙烯酰胺1e还以优异的收率得到产物3ec和3ef。

考虑到铱催化的交叉偶联具有显著的催化功效，我们试图对反应机理进行初步了解。丙烯酰胺1j和1g之间的竞争实验表明，缺电子的丙烯酰胺会优先被转化，因此使亲电子的C-H键活化不太可能起作用(图2a)。这些结果与之前在钌或铑催化的C-H烯基化中的观察结果一致。二烯2f和2c之间的分子间竞争性实验同样强调了缺电子的二烯更具反应性(图2b)。

图2 分子间竞争实验

氘标记实验的结果为我们提供了机理解释(图3)。如果在铱催化下用CD3OD处理底物1e，则在顺式和反式烯基C-H键处都观察到氘扰乱(方案3a)。在[Ir(OMe)(cod)]2(5 mol%)的CD3OD(0.2M)中，1e与二烯2a在70℃下反应11分钟，得到产物3ea，产率为42%，其中我们观察到氘掺入了3ea以及回收的1e和2a(图3b)。这些结果表明C-H活化和加氢金属化步骤快速且可逆，而且还原消除步骤决定了化合物的区域选择性。

图3 氘标记实验

该工艺的可扩展性通过丙烯酰胺1a与二烯2a的克级烯丙基化反应得到证明，仅使用2.5mol%的Ir催化剂即可以90%的产率产生3aa(图4a)。酰胺基可以通过甲基化然后水解过程方便地去除，提供羧酸4而不会破坏Z/E构型(图4b)。这种温和的方法有一个特别有用的应用，便是在生物活性分子(如青蒿酸衍生酰胺)的后期C-H官能团化中，以良好的产率产生烯基化类似物3sa(图4c)。因此，我们希望我们的方法能够为加速药物发现中的构效关系研究提供宝贵的机会。

图4 合成应用

假设可能的催化循环如图5所示。甲氧铱络合物与丙烯酰胺1反应形成酰胺铱(i)中间体A。邻位C(烯基)-H键与铱氧化加成得到了氢化铱(iii)中间体B，其与1,3-二烯烃2反应，通过支链选择性烯烃插入生成pi;-烯丙基铱(iii)中间体C。烯丙基铱C和丙烯酰胺1的配体进行不可逆的还原消除，从而交换得到相应的支链1,4-二烯3，并生成酰胺铱中间体A。另一方面，烯烃在Ir-H键上的线性选择性插入生成E, E不发生还原消除，而是通过beta;-氢消除回到B。另外，区域选择性由二烯迁移插入Ir-C(烯基)键中的电子和空间效应的组合控制。另一种反应途径涉及将烯烃插入Ir-C键(金属环中间体F)，并且不太可能发生C-H键的还原消除。

图5 合理机制

总之，我们发展了丙烯酰胺和共轭二烯之间的铱催化烯基C-H烯丙基化反应。在NH-Ts酰胺的帮助下，这种烯丙基化过程可以温和且原子经济地制备具有优异区域选择性和立体选择性的支链1,4-二烯。没有添加剂和配体的方法适用于广泛的丙烯酰胺和共轭二烯底物，并且该方法还具有广泛的官能团耐受性。另外，该方法的实用性也通过制备规模的青蒿酰胺以及后期它的C-H的官能团化反应得到证明。最后，在甲基化/水解条件下,二烯酰胺通过去除NH-Ts酰胺，被有效地转化为1,4-二烯酸,这些都表明了该方法的巨大合成价值。

衷心感谢国家自然科学基金(NSFC)(21502037和21672048)、浙江省自然科学基金(ZJNSF) (LY19B020006)和杭州师范大学材料、化学与化学青年学者潘登计划基金化学工程的财政支持。

外文文献出处：《化学通讯》2019, 55, 9757-9760

附外文文献原文

Iridium-catalyzed alkenyl C–H allylation using conjugated dienes

Abstract

An iridium-catalyzed C–H allylation of acrylamides with conjugated dienes was developed, using NH-Ts amide as the directing group. The ligand- and additive-free protocol provided a convenient and atom economic synthesis of branched 1,4-diene skeletons, enabling the tolerance of a wide scope of functionalities such as OMe, F, Cl, Br and CF3. The utility of this protocol is also demonstrated by a preparative scale, as well as C–H functionalization of artemisic amide. Furthermore, NH-Ts amide was efficiently removed by methylation and hydrolysis procedures to provide 1,4-dienoic acid.

Skipped dienes

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