基于纳米结构的脂质载体的pH和温度双响应由羧甲基壳聚糖和泊洛沙姆组成的水凝胶给药外文翻译资料

 2022-01-01 10:01

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基于纳米结构的脂质载体的pH和温度双响应由羧甲基壳聚糖和泊洛沙姆组成的水凝胶给药

摘要：本研究的目的是开发一种新型纳米结构脂质载体（NLC）双响应水凝胶用于槲皮素（QN）的眼部给药。使用乳醇化制备装载有槲皮素（QN-NLC）的NLC结合超声处理技术。三因素五级中央复合设（CCD）用于优化QN-NLC的配方。优化的QN-NLC呈现出粒径75.54 nm，粒径分布窄，封装效率高（97.14％）。表征了QN-NLC通过TEM和DSC。此外，由羧甲基壳聚糖组成的pH和温度双响应水凝胶（CMCS）和泊洛沙姆407（F127）通过与天然存在的交联反应构建无毒交联剂京尼平（GP）。 FT-IR用于证明F127 / CMCS水凝胶是成功合成。 SEM分析和溶胀实验的结果表明F127 / CMCS水凝胶温度敏感和pH响应。从体外释放研究的结果来看，双温证明了水凝胶的pH响应性，释放出80.52％的总槲皮素来自基于QN-NLC的水凝胶（QN-NLC-Gel）在3天内，可持续地揭示了QN-NLC-Gel释放的药物。总之，开发的基于NLC的水凝胶是用于眼科的有前景的药物递送系统应用。

1.简介

多糖，单糖的聚合物众多反应性群体最近引起了研究人员的极大兴趣因为它们具有优良和有前途的特性。 他们很自然丰富，生物相容和可生物降解。 而且，其他有吸引力的特性，如结构多样性，粘膜粘附性和高亲水性，促进一般应用生物医学，化学和制药中的多糖类物质字段[1-8]。

壳聚糖是一种富含几丁质的天然多糖在贝类的外骨骼[9]。 壳聚糖的阳离子性质已被广泛用于药物输送和组织工程6,10]。 然而，通常认为壳聚糖不溶于其中水，由于结晶结构和H键。 改善壳聚糖在去离子水中的溶解度，多种水溶性合成了壳聚糖衍生物。其中之一是羧甲基壳聚糖（CMCS），更易溶，水分更大保留能力和阴离子特征比壳聚糖[5]。 CMCS，作为一个具有壳聚糖固有性质的水溶性多糖，已广泛应用于各个领域，包括药品，食品和化妆品[11-13]。

水凝胶是不具有聚合物的三维网络在生理温度下，在水性介质中溶解但明显膨胀和pH值同时保持其结构完整性，类似于自然生活组织[14-18]。最近，“智能”水凝胶已经集中因为他们被认为是“智慧”而学习。他们有能力为了响应外部刺激而大幅度改变音量在许多领域都有很好的应用，包括药物输送，组织酶活性的工程和控制[10,12,14,16-19]。泊洛沙姆407（F127）是市售的无毒三嵌段共聚物并含有亲水性聚（环氧乙烷）（PEO，70％）嵌段和疏水性聚（环氧丙烷）（PPO，30％）嵌段。泊洛沙姆407可以在水溶液中自组装成胶束浓度大于临界胶束浓度（CMC）并且在高于下临界溶解温度的温度下（LCST）[20-22]。尽管如此，它具有很高的临界凝胶浓度而且弹性很差，这限制了它在应用中的应用生物医药和制药领域[23]。获得温度和pH双重响应水凝胶，具有高机械强度，F127（温度敏感材料）和CMCS（pH敏感材料）与天然存在的无毒交联剂混合京尼平（GP）。 GP是具有良好生物相容性的交联的有前途的选择和其他化学物质相比，细胞毒性低交联剂，如戊二醛，环氧氯丙烷和戊二醛二乙烯砜[9,12,24-26]。

虽然大多数眼科配方都是交付的通过滴眼液，传统眼药水的致命缺陷是低的药物生物利用度（1-5％），由于内在的解剖学和生理学眼睛的约束，包括泪液，眨眼，鼻泪管引流效应和角膜药物透明度低[27-30]。因此，已经采用了许多方法延长预退火停留时间和促进药物角膜穿透[5,31,32]。纳米结构的脂质载体（NLC），衍生自固体脂质纳米粒子（SLN），由该组成固体脂质和液体脂质的混合物。 NLC不仅具有吸引力SLN的优点，也克服了最主要的缺点SLN-药物包封率低[28,33-35]。另外，NLC能够增强药物的角膜渗透，特别是疏水性药物[5,28]。尽管如此，NLC仍然是含水分散体，它可能在眼表面具有较差的保留能力因为粘度低。为了解决这个问题，NLC可以结合到半固体系统（例如水凝胶）中以增加粘度和药物递送的眼表面上的保留时间系统[36,37]。在此，一种新型的纳米结构脂质载体为基础的双响应型

构建用于眼科药物递送的水凝胶。以此目的，天然黄酮类化合物，槲皮素（QN），被称为抗炎药药物，被选为模型药物[38,39]。优化QN-NLC由Central Composite Design（CCD）进行。选择影响粒径，多分散性的关键变量后指数和药物包封效率，三因素五级中心利用复合设计进行实验。 QN-NLC通过TEM和DSC表征。此外，双响应通过使用京尼平的交联反应制备水凝胶作为交联剂。 FT-IR用于证明这一点成功合成了F127 / CMCS水凝胶。随后，水凝胶的SEM分析和溶胀实验进行评估对温度敏感和pH敏感水凝胶。然后将QN-NLC掺入水凝胶中并在不同温度和温度下评估体外释放pH值。

2 材料和方法

2.1 物料

槲皮素（QN）由Huike Botanical Development Co.提供，（中国西安）。 泊洛沙姆407（F127）由BASF提供（德国路德维希港）; 羧甲基壳聚糖（CMCS，Mw =从Eisie Chemical获得197.17kDa，脱乙酰度ge;90％）有限公司（中国浙江）; 京尼平（GP）购自Challenge

生物制品（台中，台湾）。 Compritol 888 ATO，混合物慷慨地呈现了山ic酸（C22）的甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯作者：Gattefosse（法国巴黎）; 中链甘油三酯（MCT）由Yuhao Chemical Co.，Ltd。（中国杭州）提供;Cremophor EL（CRE）由BASF（Ludwigshafen，Germany）提供;大豆卵磷脂是从泰威制药有限公司（上海，中国）。 去离子和过滤后使用纯化水。 所有使用的其他试剂和溶剂是分析级或更好的。

2.2 QN-NLC的制备

QN-NLC通过熔融乳化结合制备超声处理技术[40]。简而言之，脂质相由Compritol 888 ATO（固体脂质），MCT（液体脂质）和在磁力搅拌下将槲皮素加热至87℃以获得a均匀而清澈的油相。同时，制备水相通过分散Cremophor EL（表面活性剂）和大豆卵磷脂（表面活性剂）在10毫升去离子（DI）水中。随后，水相也将其加热至87℃并滴加到熔融的油相中在磁力搅拌下，将粗乳液均化使用探针 - 超声波细胞破碎器（JY-92-II;宁波新智，中国）2分钟（400 W）。最终，获得的纳米乳液是在冰浴中迅速冷却，以固化脂质基质和形成NLC。将NLC胶体分散体储存在4℃的冰箱中。

2.3 F127 / CMCS水凝胶的制备

双响应水凝胶通过交联反应制备用京尼平（GP）作为交联剂。饲料组合物在本研究中合成的水凝胶的总结如下表1.

首先，将F127和CMCS溶解在5mL去离子水中水。随后，将F127和CMCS溶液混合并适当将所得量的GP滴加到所得溶液中在37°C下持续搅拌。 2小时后，小心取出水凝胶并在室温下保持24小时。最后，透析水凝胶通过预先浸泡的纤维素膜（8000-14,000 Mw.t.）进行处理24小时并冷冻干燥。QN-NLC被纳入F127 / CMCS水凝胶中膨胀加载法[22]。简而言之，将干燥的水凝胶浸入在QN-NLC中在室温下分散24小时即可达到膨胀平衡状态，以实现高药物负荷基于QN-NLC的水凝胶（QN-NLC-Gel）。另外，获得了QN-Ge通过类似方法：将槲皮素溶解在甲醇中以下步骤与QN-NLC-Gel相同。

2.4 中央复合设计（CCD）

根据初步测试的结果，三个因素，五个级别采用中心复合设计优化配方QN-NLC。三个最重要的参数，效果很好关于QN-NLC的理化性质，包括槲皮素浓度（QN％，X1），MCT浓度（MCT％，X2）和选择Cremophor EL浓度（CRE％，X3）作为独立的变量。因变量是平均粒径（PS，Y1），多分散指数（PI，Y2）和封装效率（EE，Y3）QN-NLC。共20个实验（表2），包括8个分数阶乘设计了点，6个轴点和6个重复中心点通过Design-Expertreg;8.06软件。为减少系统错误，个别实验随机进行。

2.5 NLC的物理化学表征

2.5.1平均粒径和多分散指数

评估平均粒度（PS），多分散指数（PI）通过动态光散射（DLS）使用Zetasizer Nano（Malvern表格1F127 / CMCS水凝胶的进料组成。2.5.2。封装效率的确定槲皮素在QN-NLC分散体中的包封效率用微柱离心法测定[41]。简单来说，用滤纸和2.5毫升一次性注射器针筒插入填充Sephadex G-50（GE Healthcare，US）。旋转色谱柱后在2000rpm下30秒，得到脱水柱，0.2mL将QN-NLC分散体添加到柱上。然后专栏是再次以2000rpm离心2分钟并保持洗脱液以下测量。将微型柱洗脱三次在相同条件下用0.2mL去离子水。随后，通过添加洗脱液收集并破坏甲醇。最后，收集的包封药物浓度（Ce）通过高效液相色谱测定洗脱液（HPLC）系统（Shimadzu，Japan）。 HPLC条件如下如下：Diamonsil C18色谱柱（250 mmtimes;4.6 mm，5mu;m，Dikma，中国）在25°C下使用。流动相由甲醇和甲醇组成0.4％磷酸（50：50，V / V），流速为1.0mL / min。检测波长设定为370nm。与此同时，另一个用甲醇直接破坏0.2mL的QN-NLC分散体按照相同的程序定量总药物浓度（Ct）。根据以下计算包封效率公式：EEeth;THORN;frac14;％Ce = Ct 100EE是封装效率; Ce和Ct是浓度封装药物和总药物在QN-NLC分散体中的应用。

2.5.3形态分析

通过透射电子观察QN-NLC的形态显微镜（TEM，JEM-2100 JEOL，Tokyo，Japan）。 QN-NLC分散了在去离子水中，然后放在铜网上涂上用无定形碳膜。被2％褪色后磷钨酸，在工作电压下检测样品200千伏。

2.5.4差示扫描量热法（DSC）

DSC曲线用DSC 1量热计（MettlerToledo，Schwerzenbach，瑞士）。适量的散装QN，Compritol 888 ATO，槲皮素和固体脂质的物理混合物，将冻干的QN-NLC装入铝盘中然后加盖，使用空盘作为参考。进行分析在氮气下，在30至350℃的范围内，加热速率为10°C /分钟。

2.6 F127 / CMCS水凝胶的表征

2.6.1 IR

布鲁克IFS55傅里叶变换红外（FTIR）光谱仪是用于分析F127，CMCS和F127 / CMCS的官能团水凝胶。将样品制备成KBr颗粒并用a空白KBr颗粒背景范围为4000-400 cm-1。

2.6.2 SEM

F127 / CMCS水凝胶的内部结构由a研究扫描电子显微镜（SEM，Hitachi S-3400 N，日本），20kV。

2.7 膨胀的属性

将F127 / CMCS水凝胶冻干并在干燥中称重州。然后将干燥的水凝胶浸泡在5mL PBS（磷酸盐中）中缓冲盐水，pH 2.5或7.4）在不同温度（25或35°C）。在在所需的时间间隔内，小心地从PBS中取出样品用滤纸擦干溶胀的水凝胶表面，称重并返回容器直至膨胀平衡到达。通过计算水凝胶样品的溶胀比以下等式：

膨胀率％frac14;frac12;eth;THORN;Ws-W0 = W0 100

其中Ws是溶胀的水凝胶的重量，W0是重量干燥的水凝胶。所有结果均为三个可比较的平均值每个样本的实验。

2.8 体外释放研究

为了评估不同配方中槲皮素的释放特征，采用改良的透析膜扩散技术[5]。使用100mL PBS（含有1％吐温80，pH 7.4或2.5）作为释放介质。不同配方（QN溶液，QN-NLC，QN-Gel，将含有0.2mg槲皮素的QN-NLC-Gel和QN-NLC-Gel放入预先浸泡的中纤维素膜（8000-14,000 Mw.t。）并浸入用pH 7.4的100 mL PBS研究不同的释放特性配方。将纤维素膜固定在叶片上并在35°C下以50 rpm的速度旋转。定期，1 mL等分试样释放培养基被取出并且体积相等加入已在35℃预平衡的新鲜培养基确保释放介质的体积恒定。累积百分比通过HPLC测定释放的槲皮素（Shimadzu，日本）在370纳米。此外，其他三个发布研究QN-NLC-Gel在不同的条件下通过相同的程序进行条件（25℃，pH 2.5; 25℃，pH 7.4和35℃，pH 2.5）。所有实验一式三份进行。

3. 结果与讨论

1 配方建设和优化

总共进行了20次实验来评估QN浓度（％），MCT浓度（％）和CRE浓度的影响（％）关于QN-NLC的性质。所有实验的响应数据CCD的运行及其因素水平如下所示表2。

响应的最佳拟合模型是二次多项式模型。 Prob N F值P b 0.0001，低标准偏差，高Ť

3.7体外释放研究

通过USP溶出装置评估槲皮素的体外释放，在下沉条件下。如图9a所示，显示出QN-NLC-Gel典型的双相药物释放方式：爆发释放发生在初始阶段，然后是持续释放。最初的

爆发释放可能是由于药物的解吸和扩散从NLC表面和熔点和结构的差异固体脂质和液体脂质之间[47]。双相药物释放模式是受控药物输送的特征，可能是采用传递消炎药，因为它有助于实现在初始阶段和随后的药物治疗浓度保持持续和长期的药物释放很久。而且，图9a阐明了槲皮素的释放速率来自QN-NLC-Gel的速度明显慢于QN溶液和QN-NLC。从QN溶液中释放的累积药物量12小时后确认为98.38％，QN-NLC确认为88.81在36小时内，从QN-NLC-Gel释放的药物量为发现在72小时内为80.52％。结果证明QN-NLC-Gel具有更强的延长释放特性与QN解决方案和QN-NLC相比。显然，纳入Q

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资料编号：[2598]

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