姜黄素在肿瘤防治中的多方面作用外文翻译资料

 2023-01-06 11:01

姜黄素在肿瘤防治中的多方面作用

Muthu K. Shanmugam 1, Grishma Rane 1,2, Madhu Mathi Kanchi 2, Frank Arfuso 3,
Arunachalam Chinnathambi 4, M. E. Zayed 4, Sulaiman Ali Alharbi 4, Benny K. H. Tan 1,
Alan Prem Kumar 1,2,3,5,* and Gautam Sethi 1,3,4,*

  1. Department of Pharmacology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of
    Singapore, Singapore 117597, Singapore;
  2. Cancer Science Institute of Singapore, Centre for Translational Medicine, 14 Medical Drive,
    #11-01M, Singapore 117599, Singapore;
  3. School of Biomedical Sciences, CHIRI Biosciences Research Precinct, Curtin University,
    Western Australia 6009, Australia;
  4. Department of Botany and Microbiology, College of Science, King Saud University,
    Riyadh 11451, Saudi Arabia;
  5. Department of Biological Sciences, University of North Texas, Denton, TX 76203, USA

摘要:尽管在过去十年治疗模式有了显著的进步,但是不管是疾病的发病率死亡率在过去的三十年里都没有改变。可用的抗肿瘤药物功效受限,伴随着严重的副作用,并且药物价格昂贵。因此识别这些药物的缺点是必须的。姜黄素,是一种从姜黄(姜黄素加隆)提取的多酚化合物,是一种在过去三十到四十年间广泛研究的潜在的抗炎药物和抗癌作用的药剂。姜黄素被用于抑制多种肿瘤的反生、进展和转移。这些抗肿瘤作用主要是通过正向调控不同的转录因子、生长因子、炎症细胞因子、蛋白激酶和其他致癌分子。他们还终止癌细胞扩散通过在不同细胞周期将细胞逮捕、诱导细胞凋亡。最近的评述聚焦在姜黄素的多样化的分子目标调控有助于它的功效作用于多种人类癌症。

关键词:姜黄素、炎症、癌症、NF-kappa;B

一、什么是姜黄素?

姜黄是药草Curcuma longa Linn的根茎,Curcuma longa Linn频繁被引用在古代印度韦达养生学的药用文字和在传统中医中被用于预防和治疗多种人类疾病。干燥的姜黄根粉末也被用在大陆烹饪而且是在各种形式的咖喱粉准备工作中的重要成分。姜黄粉末是黄色色素还有很多的姜黄素类似物,包括姜黄素77%,去甲基姜黄素17%和双去甲基姜黄素3%、姜黄素是一种多酚(1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione) 阿育吠陀医学明确指出姜黄素作为一种对各种障碍例如哮喘、支气管高反应性、过敏性、厌食症、鼻炎、咳嗽、鼻窦炎和肝病有效的药物。在过去十年广泛研究约6850个出版物已经提供更大的洞察它的药用和保健好处。有很多报道关于它的抗感染、抗氧化剂、抗炎、保肝、心脏、抗血栓、抗关节炎、化学预防、抗癌的属性。姜黄素已经被用于调制多细胞分子靶标。姜黄素的几个替代来源和它的类似物已经被报道来自于其他姜黄物种,例如姜黄mangga、白莪术、闭鞘姜、印尼莪术、莪术、瓷玫瑰、卡萨蒙纳姜。图1描述姜黄素各种生物的资源和化学结构。

二、报告的姜黄素的抗癌作用

癌症是一种混乱的过度增殖即一个正常的细胞失去细胞的内稳定而开始本质的激活过多的基因,涉及到细胞周期、入侵、残留物、新陈代谢和血管生成。姜黄素也是有效的抗炎药复合物。基于它独特的化学属性,姜黄素与众多的细胞外与细胞内分子相互作用,活跃涉及癌症的引发和发展,从而抑制癌症的发展。越来越多的证据表明反常基因炎症性的途径扮演了一个重要角色在多数的长期疾病中,包括癌症。长期炎症达成癌症发生和发展机制是渠道减少促炎性介质的成果,例如细胞因子、趋化因子,反应的氧气种类(ROS),致癌基因的超表达,环氧酶(COX-2),金属蛋白酶模型(MMPs)、细胞内发信号通路介质、转录因子例如细胞核因子kappa;B (NF-kappa;B)、单转导物和转导作用3激活剂(STAT3),总体的蛋白激酶,姜黄素各种分子靶标调节概括在图2.很多的研究也已经报道姜黄素在多类肿瘤细胞的抑制作用,例如生殖的、助消化的、淋巴的、免疫的、泌尿的、肺的、神经的、骨骼系统的和皮肤的癌症。在这些研究中姜黄素的抑制浓度已经被发现在1 mu;M与100 mu;M之间。

三、姜黄素的临床试验

姜黄素作为一种治疗剂已经被用了几千年了,但直到1937年,欧本海默实施了第一个临床试点关于姜黄素不利于急性胆囊炎。然而,直到1987年姜黄素的抗癌属性被Kuttan以及其他人证实,姜黄素的局部应用证明对外部的生癌损伤有效。姜黄素的多层面的作用已经被演示在各种人类临床试点在过去的四分之一个世纪里对很多疾病包括癌症、心血管疾病、糖尿病、口腔扁平、关节炎和地中海贫血。特别是,姜黄素潜在的抗癌作用已经被成功的展示在各种类型的癌症中换句话说口腔、肺、乳房、前列腺、胰、结直肠癌,多骨髓瘤、头、颈鳞状细胞瘤。随着安全性和功效在超出65个临床试点和额外35个正在进行的试点被证明,姜黄素的作用作为补充物已经被批准在很多国家例如美国、南美、印度、尼泊尔、巴基斯坦、朝鲜、中国、泰国、土耳其。在尝试提高它的生物利用度,几个姜黄素配方已经成熟例如粉剂、片剂、胶囊、脂质体、封装、乳剂和纳米粒子。除了本身有效外,姜黄素在和各种其它复合物的组合中也有很好的功效。例如多西他赛、乙酰半胱氨酸、吉西他滨、美沙拉嗪、柳氮磺胺毗啶、槲皮素、泮托拉唑、强的松、胡椒素、乳铁蛋白、大豆异黄酮。有趣的是,姜黄素在分子水平的分枝也被观察到人体试验在本文中描述的目标,包括NF-kappa;B、STAT3, COX-2、磷酰基激酶、前列腺素E2、前列腺特异抗原密度抗原、转化生长因子、黏附生长因子、促炎性细胞生长因子、凋亡蛋白、ET-1、5-LOX、HO-1、C反应蛋白、肌酸酐、AST、ALT、和甘油三酸酯众多使用的临床研究也是姜黄素阶段I 和II临床试点已经进行研究它的抗癌潜能。这已经被总结在表1和讨论了在摘要下面。

3.1 癌症症变

第一阶段临床试验来测试毒性、药物动力学和生物有效剂量的姜黄素有程等人实施在2001年。25患者的以下3高癌症风险条件包括:膀胱癌症、皮肤的砷原位癌、口腔白斑、胃肠上皮化生。不断升级的口服计量500、1000、2000、4000、8000和12000mg是试验过的而治疗的相关毒性是没有观察到的在上升到8000mg/天。发现高剂量辐射不能被病人接受,主要由于药物的分子太大。血清姜黄素浓度峰值在摄入后1-2小时不能在尿液里探测到。癌前期病变的组织学改善在两个切除膀胱癌症患者中的一个,六个原位癌患者中的两个,四个宫颈上皮内瘤变患者中的一个,七个口腔白斑病人中的两个和六个胃肠上皮化生患者中的一个观察到,症状明显的恶性肿瘤形成于一个宫颈上皮内瘤变和一个口腔白斑患者。因此在这个研究中,除无毒性外,姜黄素防癌治疗的潜能,对癌性病变也表现出来了。在另一个随机,双盲法,安慰剂对照研究,姜黄素类似物的功效以数字表现在100位口腔黏膜扁平苔藓患者中。2000mg的姜黄素类化合物或安慰剂每天用,用7天而在第一个星期用强的松。然而这个实验过早的结束了,因为临时的分析测试更好的结果不到2%的机会在姜黄素类化合物群跟安慰剂比较。这两个研究的结果的不同可能是由于姜黄素剂型的不同。在Rai等人的更近期的研究中,1000mg的姜黄素药片是每日给口腔白斑的病人,口腔粘膜下纤维化,扁平苔藓和正常人用7天(25个参与者每组)。血清和唾液维生素C和E水平提高而单色显示适配卡羟基脱氧鸟苷抗体水平降低。此外,这些变化和痛苦的减少有关。在随机,双盲法,安慰剂对照试验中,20名被试者用姜黄素三个剂量6000mg/天用14天,被试者在临床症状上有起色:红斑、溃疡和修缮后的口腔内膜炎指数均降低。

3.2 结肠直肠癌

Sharma等人进行了两次第一阶段实验,在结肠直肠癌病人中,结肠直肠癌对于传统治疗是很难治的。在2001年第一个研究中,姜黄提取物,等价于36-180mg姜黄素,用于15个病人口服,四个月每天服用。剂量限制性毒性未观察到,姜黄素及其代谢产物在血液或尿液中均为检测到,但在粪便中发现了。治疗放射性疾病稳定保持在2-4个月在5例患者中。这项研究表明,姜黄素的安全性,但口服生物利用度低,在2004年的后序研究中,不断升级的剂量姜黄素类化合物包括450、900、1800、3600mg/天用4个月15例患者测试。姜黄素及其代谢产物在血浆中和尿液中检测到。总体而言,该药的耐受性良好,但三例患者出现轻微的胃肠道不良事件。四和三的患者血清中的碱性磷酸和乳酸脱氢酶的轻微增加,分别观察。在一些受试者中观察到类似的轻微不良影响,在一个前沿性阶段一实验在2006年进行。在这项研究中,24名健康的志愿者的剂量为500、1000、2000、4000、8000、10000和12000mg的剂量72小时后进行安全评估。30%的受试者有腹泻、头疼、皮疹和黄凳子,不论剂量。Garcea等人,探讨姜黄素的药理活性的水平可以到达结直肠癌患者的结肠和直肠。每天口服450、1800、3600mg的姜黄素,用7天,发现在正常黏膜、恶性结肠组织、肠组织中有姜黄素及其代谢产物的痕迹。所观察到的丙二醛M1G加合物和COX-2的降低在大肠癌组织中建议剂量的疗效。即使在联合治疗,其中480mg的姜黄素和20mg槲皮素每天三次,数量和患有家族性腺瘤性息肉患者息肉的大小被认为是治疗6个月后减少。在一个非随机,开放标签,II期试验,44个吸烟者有八个或更多的异常隐窝病灶(ACF),这是一个大肠息肉的前驱体,用2000或是4000mg每日,用30天的姜黄素治疗。只有高剂量显著降低ACF的形成,这是五倍的增长,治疗后血浆中的姜黄素/共轭水平相关。然而,潜在的机制尚且不清楚,在另一项研究中,在结直肠癌患者的诊断后和治疗前,360mg的姜黄素一天三次,用10-30天。姜黄素给药导致体重增加,凋亡细胞数增加,P53蛋白的表达增加,同时TNF-alpha;水平降低。研究表明,姜黄素能提高结直肠癌患者的总体健康,可能,但不一定,是由于p53的表达量增加。

四、结论

大量的体外和体内研究和临床试点引导在过去几十年里证实了姜黄素作为抗癌药剂的可能性。在分子水平上,姜黄素的目标很多途径,强调其抑制致癌作用的能力在多个水平,因此,规避潜在的发展阻力。然而缺乏数据去解释它活动潜在的机制。姜黄素临床试点表明安全、耐受性、无毒性(即使上升至8000mg/天)、有效性。这些研究为更好的控制提供一个可靠的基础在更多同类这也为将来药物发展打开途径。然而,姜黄素活动受限于低生物利用度和一些可能不利的危害。姜黄素配方研究的发展以纳米粒子、脂质体、微胶粒、磷脂复合物的形式来提高它的生物利用度和疗效仍在其初级阶段。尽管如此,姜黄素它本身作为一种安全和有前途的微粒对于预防和治疗癌症和炎症驱动疾病。

参考文献

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4. Brouet, I.; Ohshima, H. Curcumin, an anti-tumour promoter and anti-inflammatory agent, inhibits induction of nitric oxide synthase in activated macrophages. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 206, 533–540.
5. Dikshit, M.; Rastogi, L.; Shukla, R.; Srimal, R.C. Prevention of ischaemia-induced b

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