通过瞬时引导基团组装多种螺环吡咯烷使得苯甲醛的Ortho-C（sp2）） – H烷基化外文翻译资料

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引用：Org。 快报。 2018,20,146-149

pubs.acs.org/OrgLett

信

通过瞬时引导基团组装多种螺环吡咯烷使得苯甲醛的Ortho-C（sp2）） - H烷基化

李峰，dagger;,sect; Yirong Zhou，dagger;,Dagger;,sect; 杨恒，dagger; 柳丹丹，dagger; 孙兵，dagger; 张方林*,dagger;

武汉理工大学化学与化学工程与生命科学学院，武汉430070

功能小分子有机分子教育部重点实验室，江西师范大学化学化工学院，南昌330022

*S 支持信息

季碳螺环，特别是螺环吡咯烷，是构建广泛的天然产物和有用的药物分子的特殊核心结构，显示广泛的生物学和药理学活性（图1).1 然而，报道的合成方法也是

图1.生物活性螺环吡咯烷的选定例子。

需要多余的步骤1 或通过单一方法限制可获得的螺环产物的种类。2 因此开发面向多样性的合成是非常重要的3 策略来获得这种有价值的螺杂环化合物。

我们设想邻琥珀酰亚胺取代的苯甲醛是一种多功能的双功能中间平台，用于各种最新的转化以快速制备不同的螺杂环（图2）。 过渡金属催化的直接C-H活化4 苯甲醛是最有效和最直接的方法

图2.螺环吡咯烷的合成策略

提供邻位官能化的苯甲醛产物; 然而，迄今为止，只有少数报告提到这一策略。5 特别是当苯甲醛带有其他引导基团时，由于醛基的配位能力较差，通常不会在醛的邻位发生反应（数字 2b).5d,6 通常的解决方案是将醛基转化为亚胺或肟，然后在完成C-H官能化后通过水解释放醛。7 化学计量导向基团的共价安装和移除显着地减少了原子和步骤经济以及实际应用。 利用暂时指导组策略省略这些

摘要：通过邻琥珀酰亚胺取代的苯甲醛的晚期级联反应成功实现了有用的螺环吡咯烷的面向多样性的合成。 催化量的苯胺作为瞬态定向基团对于苯甲醛与马来酰亚胺的钌催化的邻-C（sp2） - H烷基化是有效的。 原位形成的亚胺覆盖了一系列具有优异选择性的其他传统导向基团。 更重要的是，在没有柱色谱纯化的情况下，只有0.5mol％的钌催化剂足够用于100mmol的放大反应。

收到日期：2017年11月11日

发布时间：2017年12月19日

copy;2017美国化学学会 146 DOI：10.1021/acs.orglett.7b03502

缺点，8 余老师的小组和我们报导了使用瞬时引导基团的多种钯（或铱） - 催化的邻位C（sp2） - H官能化的苯甲醛，所述瞬时引导基团过度存在于苯甲醛内的各种其他配位官能团（图2c).9 另外，我们的团队主要关注通过级联反应合成杂环。10 在这里，我们报告了第一个瞬态指导组启用钌催化的ortho-C（sp2） - H烷基化苯甲醛马来酰亚胺11 和随后的多样化新型螺环吡咯烷的多样化导向合成（图2c).

用N-Et马来酰亚胺2a将对位酯取代的苯甲醛1a的钌催化的直接邻位C（sp2） - H烷基化用于初始实验（方案1）。 初步

方案1.瞬时指导小组筛选a,b

Ru(p-cymene)Cl2（5摩尔％），TDG（20摩尔％），在存在Ru（对甲基异丙基苯）Cl\]时，在0.1mmol规模的苯甲醛1a与马来酰亚胺2a（1.5当量） ％），AgSbF6（20mol％）和4-氯苯甲酸（50mol％）在DCE / HFIP = 5：1（0.5mL）的混合溶剂中在60℃处理24小时。 b分离产量。

试验显示在双功能氨基酸T1和T2作为二齿配位基团的情况下未检测到期望的产物。 然后，一系列的苯胺被评估为单齿短暂定向基团。 令我们高兴的是，苯胺可以以期望的产品3aa提供精确的选址。 苯胺上的取代基的电子性质和位置对反应产生显着的影响，因为它影响可逆的亚胺形成过程。 在广泛的配体筛选后，T6被证明是最有前途的产生80％最高分离产率的产物。 对照实验表明，没有预期的产品在没有T6的情况下被发现，这突出了这种瞬态指导群策略的重要性。 酸添加剂和反应介质对转化也有明显影响。12

通过优化的反应条件，研究了该钌催化体系的一般性。 如图所示方案2，具有不同配位官能团的各种苯甲醛以良好收率提供相应的邻琥珀酰亚胺取代的苯甲醛。 原位短暂形成的亚胺可以覆盖通常用作各种过渡金属催化的C-H活化的邻位定向基团的各种官能部分，包括酯（3aa和3ka），羰基酸（3ba），砜（3ca），酰胺（3da和3ia），氨基甲酸酯（3ea和3ja），苯酚（3fa），磺酰胺（3ga）和酮（3ha）等。值得注意的是，具有荧光部分的产物可能应用于材料化学。13 此外，我们的方法在后期多元化的应用

含有多个配位点的药物分子已成功开发。 在塞来昔布类似物的情况下，获得了良好的产率和完整的位点选择性（3ma）。 该

结果表明瞬时指导组不仅可以取代磺酰胺基团，而且还可以取代吡唑

方案2.衬底示波器轴承导向组a,b

在和方案1中相同的条件下。 b分离产量。

杂环。 最后，天然氨基酸或手性酸（布洛芬和酮洛芬）衍生的底物也能够产生良好的产率（3na-pa）。

接下来，反应范围扩展到更一般的苯甲醛底物，结果在图中示出方案

  1. 一般来说，探索的底物范围极广，产量高。 各种卤素原子，甚至碘（5ja），耐受性都很好，这给了宝贵的机会

用于各种后期衍生。 空间位阻对结局影响不大; 所有的邻位，间位或对位取代的苯甲醛都能与马来酰亚胺（5aa-ga vs 5ha-na vs 5oa-sa）反应。 在另一

手，电子性质对反应没有任何明显的影响。 无论底物是否含有强电子给体基团或抽提部分，它们都证明是合适的偶联配偶体

（5da，5ea和5la对5fa，5ga和5ma）。 较大的共轭体系（5ta，5ua和5va）也是兼容和生成的

预期的产品具有高度的效率。 最后，研究了一系列在氮原子上具有不同取代基的马来酰亚胺（5cb-cj）。 未取代的马来酰亚胺（5cb）提供适度的有效性，而其他产率良好。 更重要的是，游离酒精（5ci）和酸（5cj）的耐受性也很好。

根据以前的报道，8mminus;o,11a 提出了一种可能的机制方案4。 首先，苯甲醛与T6缩合形成亚胺A.通过处理银盐，钌二聚体催化剂递送活性物质B.随后，苯甲醛的邻-C（sp2） - H活化导致形成键metallacycle C.然后，2a和随后的协调烯烃迁移插入提供七元中间 -

方案3.底物范围调查a,b

\在和方案1相同的条件下。 b分离产量。

方案4.建议的机制

因为缺乏与金属中心相同的beta;-氢原子，beta;-氢化物消除过程是不可能的。 因此，通过羧酸进行原生金属化允许活性催化剂B与产物F一起再生。

为了进一步探索当前方法的实用性，用1.8当量的2a进行100mmol规模的4s反应。 期望的产物5sa以86％的收率获得（22.23g）在没有柱层析纯化的情况下从乙酸乙酯中重结晶后（方案5）。 应该注意的是，只有0.5mol％的钌催化剂和7mol％的导向基团足以完成转化，这突出了该方法的高催化活性和实用性。 考虑到邻位取代的苯甲醛是通用的双功能中间体，合成效用在制备一系列

方案5. 5sa的重量级制备及其多种衍生物

通过不同的后期转化来制备新型有用的螺环杂环。 在铜催化剂的存在下，5sa可被氧化生成螺内酯6.迈克尔加成 - 亨利脱水级联反应与nitroolen提供了一种新型的螺旋三嵌合7。通过用醛处理5sa，得到螺环半缩醛，其可被进一步氧化以提供相应的内酯（8-11）。 另一方面，半缩醛的羟基可以很容易地被去除

Et3SiH反应生成醚12. 5sa与（苯基 -磺酰基）-N-甲苯

磺酰甲胺得到了高收率的氨基半缩醛13. 5sa与1,2,3,4

-四氢异喹啉（THIQ）的分子内氧化还原 - 曼尼希反应导

致期望的产物14含有四氢小檗碱核心。14

总之，第一个瞬态指导小组使苯甲醛与马来酰亚胺的钌催化的邻-C（sp2） - H烷基化成功开发，具有高原子经济性和优异的官能团耐受性。 值得注意的是，该方法的高效性和实用性在100mmol规模反应的实施例中得到证实，仅有0.5mol％的催化剂负载量，并且在没有柱色谱的情况下简单纯化产物。 原位短暂形成的亚胺通过可逆的缩合被证明是一个特权指导组，可以推翻一系列具有高位点选择性的传统功能部分。 令人愉快的是，通过O-琥珀酰亚胺取代的苯甲醛的连续级联反应高效地构建了多种有用的螺环杂环。 我们的实验室正在进一步应用这种新策略制备其他螺环杂环。

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重要化合物的实验细节和光谱，包括荧光物质和核磁共振光谱（PDF)

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作者信息

通讯作者

*电子邮件：fanglinzhang@whut.edu.cn.

ORCID

张方林：0000-0002-7472-9713

作者贡献

\FL和YZ同等贡献。

笔记

作者声明没有竞争的财务利益。

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致谢

我们感谢中国国家自然科学基金会的支持（编号：21602089）。

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参考

  1. （a）Wrobel，J .; Dietrich，A。 Woolson，SA; Millen，J .; McCaleb，M。 哈里森，MC; Hohman，TC; Sredy，J。 Sullivan，DJ Med。 化学。 （b）MS，Malamas; Hohman，TC; Millen，JJ Med。 化学。 （c）Pearson，WH; 爱情，

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