多种邻位C（sp2） – H使用瞬时导向基团对苯甲醛进行功能化外文翻译资料

 2022-05-02 22:58:02

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多种邻位C（sp2） - H使用瞬时导向基团对苯甲醛进行功能化

  • 介绍

由于苯甲醛的丰富性和合成通用性，苯甲醛是定向C（sp2） - H官能化的理想底物。 然而，目前只有少数报道描述了用过渡金属催化剂进行醛引导的C-H官能化。1 这种方法的发展受阻于醛的弱配位能力，对氧化的敏感性和不希望的金属插入酰基C-H键。 醛基的弱配位能力很容易被范围广泛的官能团代替，包括酰胺，酯，甚至酮，这显然限制了醛基的范围。 而且由于难以优先激活惰性芳基C-H键而难以转化的范围受到限制醛的C-H键，它可以经历无金属氧化或金属插入。 为了解决这个问题，一些小组已经报告了使用预装的亚胺或肟指导基团的C-H活化方法。 但是，这种方法的实用性受到额外的安装/拆除基团所需步骤的影响。为了找到克服目前局限性的替代方法，我们专注于使用醛和胺之间的可逆亚胺形成来引导金属催化剂。 Jun及其同事的开创性研究表明，由醛和2-氨基吡啶缩合形成可逆的2-亚氨基吡啶可以将Rh插入到酰基中，此外，Seayad和他的同事报道了Rh催化的苯甲醛的氧化偶合反应，三聚甲基苯胺可逆地形成亚胺引导基团。最近，我们的小组使用瞬时导向基团（DG）发表了第一个钯催化的C（sp3） - 醛和酮的功能化。 在这种情况下，对于C（sp3） - H激活，仅可催化量的氨基酸是可逆地形成亚氨基酸引导基团所必需的。 随后，胡和葛 也报道了使用乙酰肼和beta;-环糊精作为底物的C（sp3） -Ala-OH分别作为短暂的DGs。 基于这些结果我们进一步设想，这种双齿的瞬时导向基团可以作为一种实用且广泛有用的方法应用于C（sp2） - H官能化简单的苯甲醛底物。 首先，使用化学计量的试剂和额外的步骤来安装/移除电池指导小组得以避免。 其次，双齿绑定模式可以覆盖其他协调功能组，这些功能组可以指导其他位置的C-H激活或中毒该催化剂可显着改善位点选择性和拓宽基板范围。

方案1.苯甲醛C（sp2） - H的官能化

在这里，我们报告了一系列弱配位瞬时导向基团的发展，用于不同的邻C（sp2） - H苯甲醛的官能化反应。 使用双齿氨基酸型瞬态DG和Ir（III）催化的酰胺化使Pd（II） - 催化的芳基化，氯化和溴化,单齿苯胺作为瞬态DG已经被开发出来。 据我们所知，C（sp2） - H杂芳基化，氯化和溴化尚未在苯甲醛底物上实现。

方案2.使用瞬时导向基团的多种邻位C（sp2） - H官能团化

通过仔细选择优先参与Pd（II）→Pd（IV）过程的反应条件和氧化剂来避免醛氧化问题。 另外，不像以前那样报道的醛取代的C（sp2） - H官能化甲基 ，这种新方法适用醛基底中存在的各种官能团的导向效应，例如具有完全位点选择性的酰胺，氨基甲酸酯和杂环化合物。 从而，在不存在和存在瞬时导向基团情况下，合成在药物中广泛存在的各种芳烃化合物。

结果与讨论

芳基化

我们开发短暂的DGs以促进Pd催化的C-H活化反应的努力在过去的十年中遇到了巨大的困难。 这些失败可能主要归因于使用强配位的短暂DGs，其可能导致形成各种不反应的Pd（II）。当它们与底物共价结合或分离时，它们是复合物。 另外，由于这些强配位引导基团的C-H插入Pd（II）中间体常常对于暂时DG的官能化或解离过于稳定。最近将弱配位的羧基通过亚胺键连接到醛和酮上而取得了进展。 基于此前关于醛和酮使用alpha;-氨基酸作为瞬时DG的研究，我们开始研究简单的苯甲醛的多种邻位C（sp2）-H活化反应。邻C（sp2） - H芳基化被选为第一个目标，因为这可能导致广泛的联芳基化合物与合成有用的甲酰基。 我们首先用4-碘苯甲酸甲酯测试了间氯苯甲醛邻位芳基化时短暂DG结构的影响。 尽管alpha;-氨基酸得到了类似的结果，但季胺基酸被证明是产生56％芳基化产物3的最佳瞬时DG。值得注意的是，T1对苄型C（sp 3） - H激活在我们以前的研究中，形成一个环， 这意味着由T5的季碳中心产生的较小的咬合角促进了环形成。 事实上，环丙基季氨基酸T6由于环系统而产生更大的咬合角，但其效果要差得多。形成6元螯合的瞬态DG（T7，T8）也产生低收率。 结果进一步优化到89％。当用TFA代替酸添加剂时的NMR收率和银负载量降低至1当量。 不使用瞬态DG的对照实验没有产生产物。通过优化的反应条件，将邻位C-H芳基化应用于不同的苯甲醛底物和芳基碘偶合配偶体。 首先，用2a测试底物的范围。 具有不同卤素取代的底物进行芳基化以提供产物以良好至中等的产率（3a-3f）。 都可以使芳基化产物得到良好的中等产量。 令人高兴的是，杂环底物3-甲酰基吲哚也在4位进行了芳基化，以82％的收率得到31。 接下来，测试了芳基碘化物的范围。 为防止一些芳基碘分解，将酸从TFA变为AcOH或CH2ClCO2H。 在此条件下，无论芳基碘的电子性质如何，芳基化都能顺利进行。此外，间位和邻位取代的芳基碘化物耐受（3q，3r）。 最后，测试了用杂芳基碘化物进行芳基化。 我们设想短暂形成的二齿导向基团可以充分地发挥杂环部分的配位能力并允许C-H杂芳基化。 虽然简单的碘吡啶和碘噻吩不能产生任何产物，但是当杂环的2-位为取代。 模型底物与2-乙酰基-6-碘噻吩反应，以55％的收率得到产物3s。 随着催化剂负载量的增加，碘吡啶还以合成有用的产率生成杂芳基化产物3t-3v。 尽管产率低，杂芳基化也分别以碘喹啉和碘喹喔啉进行，分别为3w和3x。

氯化/溴化。

芳基卤化物由于它们作为有机金属试剂的前体的独特作用，因此是有用的化合物 而且通过金属 - 催化的交叉偶联反应。 基于关于过渡金属催化的C-H卤化的许多报道， 我们试图将我们的瞬时DG应用于使用N-卤代琥珀酰亚胺（NXS）作为氧化剂的苯甲醛的邻卤化。 我们首先研究了用NCS作为氯化试剂的1b的邻氯化反应。 令人高兴的是，我们发现使用T5作为具有催化量的AgTFA的瞬态DG可以以52％的NMR收率得到氯化产物4a（表3）。 接下来，瞬时DG通过与卤素原子相互作用而不形成化学计量的AgCl来进行Pd（II）→Pd（IV）过程。

接下来，我们筛选了使用NBS作为溴化试剂的邻溴化的反应条件。 令人满意的是，使用类似的反应条件在较高温度下氯化得到37％的NMR产率的邻溴化产物5。 进一步筛选邻氨基苯甲酸衍生物导致我们将缺电子4-硝基邻氨基苯甲酸T10确定为最佳的瞬态DG，并且将1当量的p-TsOH确定为提供85％核磁共振产率5a的有机添加剂。 酸和瞬时DG的浓度是至关重要的，因为这些因素直接影响亚胺形成和催化转换的平衡瞬态DG。 一个甲氧基团在氯化和溴化中的有害效果暗示了弱配位在实现C-H官能化反应中的重要性。 对氯化和溴化进行对照实验而不使用瞬时DGs，得到痕量的产物形成。

我们首先检查了邻苯二甲醛的苯甲醛范围，筛选条件以进一步改善结果。令人感兴趣的是，与芳基化不同，邻氨基苯甲酸T7被证明是用于邻氯化的最佳瞬态DG。同时在邻氨基苯甲酸上具有吸电子基团酸会产生相似或更低的收率（T9-T12），具有静电吸引基团则完全抑制反应（T13）。而且，T8作为氯化的瞬时DG表现出较低的反应性。在优化条件下，当不加催化剂AgA时，NMR产率下降到52％。 催化剂AgA的实质增强效果是有趣的，我们相信Ag（I）激活NCS氧化剂朝向（4h-4m）和吸电子基团（4n-4q）都进行了氯化处理，以提供相应的产物，产率中等到极好。 运用瞬时DG，我们能够获得与醛基邻位的精确位点选择性，用于含有已知直接用于邻位CH活化的过渡金属催化剂的官能团的底物，所述官能团包括酯（4n，4o），砜（4p），酰胺（4k，4l），氨基甲酸酯（4m）和腈（4q）。 高站点选择性和有效性也与联芳基质有关，其中醛可以取代置于不同芳环上的氨基甲酸酯（4r），酰胺（4s）和酯（4t）。

接下来，我们发现，当过量使用NCS时，我们可以进一步推动对二氯化的反应酸性条件（4u-4y）。 在对位或第二个芳环上都有供电子和吸电子基团可以被容忍以使得二氯化产物具有中等到良好的收率并具有完全的位点选择性。 此外，这种转换的可扩展性通过4t和4y来证明。接下来，我们评估了邻位C（sp2） - H的范围溴化反应。 在不同位置具有卤素取代的底物经历溴化给出相应的产物（5a-5f），产率极好至中等。 给电子基团（5g-5i）和吸电子基团（5j-5m）也都是可以容忍的，提供了中等产率的产物。 有趣的是，我们可以在噻吩环（5n）上进行溴化，表明与杂环底物的相容性。 溴化也可以通过在另一个芳环（5o-5q）上含有配位官能团的联芳基底来实现。 事实上，在所有上述情况下，瞬时亚氨酸引导基团可以完全覆盖其他导向官能团，如酯，氨基甲酸酯，酰胺，腈和砜。 而且，当使用过量的NBS时，可以实现二溴化（5r）。

酰胺化

芳香胺在制药和天然产品中广泛存在。 因此，一些催化C（sp2） - H胺化/酰胺化反应在过去十年中使用不同的过渡金属报道种类。在这些方法中，用有机叠氮作为氮源的Ir（III）催化酰胺化反应具有温和反应条件（低至室温），除N2外无副产物，且不需要外部氧化剂。因此，我们决定调查我们的短暂DG策略是否也适用于此Ir（III）催化的C-H酰胺化反应.之后广泛的筛选中，我们发现苯胺可以作为有效的短暂DGs用于Ir-催化酰胺化甲苯磺酰叠氮反应。 重要的是要注意，不像先前使用双齿氨基酸型暂时性DG的Pd催化反应，在该反应中使用单齿短暂DG。 接下来，评估苯胺瞬时DG上的取代效应。 用简单的苯胺T14，

我们观察到23％的产物形成了。当对甲氧基基团存在（T15）时，反应仅给出6％的产物，这意味着与先前的卤化反应具有类似的趋势。 事实上，当在第3位元处引入吸电子基团CF3时，产率得到改善。 另一方面，据推测由于苯胺的亲核性弱，过氧化苯胺（T19）无效。 这些结果使我们调整了苯胺的电子结构和最优化，用3,5-双（三脲甲基）苯胺（T20）和2-氟-5-（三脲甲基）苯胺（T21）得到结果，分别为酰胺化产物的83％和86％。在优化的条件下，当省略TFA时，NMR产率下降16％，表明酸的关键效应。酸很可能会促进瞬态DG的催化转换。 尽管AgA的作用目前还不清楚，但对于反应的进行并不重要（不含AgA的核磁共振产率为45％）。 最后，没有使用瞬态DG的对照实验没有产生产物。

基于这个优化的条件，我们检查了酰胺化反应的范围。具有氨基甲酸酯（6a，6b），酰胺（6c）和磺酰胺（6h）的苯甲醛顺利地与甲苯磺酰基叠氮化物反应，以中等至良好的收率提供酰胺化产物并具有完全的位点选择性。 吸电子酯（6d，6e）和腈（6f，6g）耐受性也很好，可以产生中等产量产品。 值得注意的是，官能团化基团如酰胺 和酯 这些已知基团指导Ir催化的酰胺化反应，这清楚地表明暂时的DG策略在超越选择性方面的有效性。如图所示，我们也将此系统应用于具有多个配位基团联芳的底物。 瞬态DG可以覆盖不同芳环上的氨基甲酸酯（6i-6k），酰胺（6l-6n）和酯（6o，6p）基团的邻位引导效应。

应用 我们在上述转化中显示的关键特征之一是我们可以选择性地将在醛存在下的C-H键功能化为， 因此，我们可以选择性使用瞬态DG结合先前已知的方法合成多取代的芳基/联芳基化合物。 在方案4，我们合成了一个四取代的芳烃和五取代的联芳基化合物通过顺序的C-H官能化。 在不使用任何瞬态DG的第一功能化步骤中，Pd被导向酰苯胺的邻位 和氨基甲酸酯 具有完整的选择性。 在具有瞬态DG的第二功能化步骤中，Pd被引导朝向邻位醛基。

醛基

在具有瞬态DG的第二功能化步骤中，Pd被引导朝向邻位醛基。因此，醛基可以用作仅在瞬时DG存在下才起作用的潜在引导基团。接下来，我们试图将我们的方法应用于药物分子的后期多样化。 我们小组报告了一组不同的C-H官能团化化合物，这些官能团化化合物是由一种酸性磺酰胺基团指导的塞来昔布类似物。 在这里，我们使用我们新开发的短暂DGs对塞来昔布类似物11进行C-H氯化，溴化和酰胺化。 值得注意的是，瞬时DG对磺酰胺和吡唑都具有完全的位点选择性，允许在另一个芳基环上进行C-H官能化。芳基卤化物和苯胺的多功能性意味着这种药物多样化的另外一个要素。该实例清楚地证明了短暂的DG介导的C-H官能化方法如何用于含有多个配位位点的药物，

最后，为了证明我们新的C-H官能化方法的合成效用，将邻位官能化的苯甲醛产物进行各种环化反应以形成有价值的杂环。 首先，邻氯苯甲醛与巯基乙酸乙酯反应形成多种苯并噻吩给电子和吸电子取代基的耐受性良好，给出所需的苯并噻吩的中等至良好的收率。有趣的是，塞来昔布类似物11-Cl也经历平滑的环状结构，在其结构上产生额外的杂环。 接着，使邻氨基苯甲醛与硝基烯烃13反应，形成N-Ts-1,2-二氢喹啉，其具有优良到中等的产率。 再次，对酰胺化的塞来昔布类似物11-NHTs进行环化，其以极好的产率提供相应的产物我们证明了我们的邻位官能化产品可以很容易地转化为有价值的杂环化合物，如苯并噻吩和1,2-二氢喹啉。

实验部分

使用双齿瞬态DG对苯甲醛进行邻位C-H芳基化的一般程序。向其中加入底物1（0.10mmol），Pd（OAc）2（0.01mmol，2.2mg），T5（0.04mmol，4.1mg），AgTFA（0.10mmol，22.1mg），和2a（0.20mmol，52.4mg）。 然后，加入HFIP：TFA = 9：1（0.5mL）的预混合溶液。 反应混合物是在室温下搅拌10分钟，然后在100℃下搅拌24小时。 完成后，将反应混合物冷却至室温，用EtOA

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