家族性地中海热的秋水仙碱抗性和不耐症:定义、原因和替代疗法外文翻译资料

 2022-05-03 10:05

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家族性地中海热的秋水仙碱抗性和不耐症:定义、原因和替代疗法

Seza Ozen, MDa,n, Isabelle Kone-Paut, MDb, Ahmet Guuml;l, MD

摘要

背景:家族性地中海热(FMF)是一种遗传性的自体炎症综合征，其特点是复发性浆液性浆膜炎或关节炎发作，在某些患者中是慢性亚临床炎症，这导致了继发性淀粉样变。秋水仙碱是治疗的黄金标准，可降低攻击频率和淀粉样变风险。然而，高达5%的患者被认为具有耐药性，对秋水仙碱的反应不充分，有些人不能忍受有效剂量秋水仙碱的副作用(秋水仙碱不能耐受)。

方法:我们研究了秋水仙碱抗性的定义是如何随着秋水仙碱的各种特性进化而来的，而秋水仙碱可能有助于解释这种药物的无反应性。

结果:评估秋水仙碱抗性的关键因素包括攻击频率和严重程度、急性期反应物水平、秋水仙碱剂量和成分、治疗依从性。应用生物制剂靶向治疗抗感冒或秋水仙碱不耐受的FMF患者，取得了良好的临床效果。

结论:这些结果强调了需要辨别那些不能最适宜的被秋水仙碱治疗的患者，他们可能因此受益于额外的生物疗法。

引言

家族性地中海热(FMF)是一种单性的自体炎症性遗传病，其特征是反复发作的发热，伴有无菌性腹膜炎、胸膜炎、关节炎或丹毒样皮疹。虽然这些临床发作都是自我限制的，通常持续1-3天，但患者的生活质量、慢性炎症后遗症和继发性淀粉样变都有可能导致肾功能衰竭和早逝。在FMF管理中，目标是预防临床发作，并抑制慢性亚临床炎症及其后遗症，最重要的是继发性淀粉样变。秋水仙碱是治疗的主要手段，它已被证明有效地预防了FMF和继发性淀粉样变的临床发作，其研究可追溯到40年以前。当使用适当剂量时，秋水仙碱对FMF的治疗是安全有效的。然而，有些患者在治疗剂量时不能忍受秋水仙碱，也可能因为与其他药物的相互作用而对秋水仙碱不耐受。此外，高达5%的人对最高可耐受剂量没有足够的反应。

多年来，秋水仙碱的抗性以不同的方式被定义。在此，我们研究了秋水仙碱抗性的定义是如何随着秋水仙碱的各种特性进化而来的，而秋水仙碱可能有助于解释这种药物的无反应性。希望通过提高我们对能影响对秋水仙碱的患者反应的多种因素的理解，包括秋水仙碱的作用、代谢、潜在的药物和药物的相互作用，以及患者对治疗的依从性——也许能更好地鉴别出那些真正耐秋水仙碱的患者，并能从FMF疾病过程中早期的生物制剂等替代疗法中获益。

秋水仙碱在FMF中的有效性和安全性。

1974年3项重要的研究确立了秋水仙碱治疗FMF的疗效[4-6]。Zemer等确定了秋水仙碱在4个月内防止FMF临床发作的能力，双盲，交叉研究22例患者。剂量为0.5毫克。每天两次，秋水仙碱显著降低了与安慰剂相比的临床发作频率(5.25比1.15，每个病人超过2个月;P ﹤0.01)。在Dinarello等人的研究中，11名长期FMF患者在28天的时间内接受了6毫克的秋水花素或安慰剂的随机化疗程;如果没有攻击，另一个28天的课程就开始了。在11个月的研究期间，60个疗程的安慰剂治疗与38FMF攻击有关，而秋水仙碱治疗的每60疗程只有7次(P ﹤0.001)。Goldstein和Schwabe也表明，与安慰剂相比，在3个月的aperiod上进行的预防性水乳素治疗与安慰剂相比显著减少(P ﹤ 0.002)。

随后的研究证实了秋水仙碱在FMF中的作用。

这些研究中值得注意的是对350名儿童的调查，这些儿童服用秋水仙碱的剂量为1-2毫克/天，时间为6 - 13年。秋水仙碱完全缓解了64%的患者的发热，31%的部分缓解。在本研究中，部分缓解被定义为所有形式的攻击的频率和严重程度的显著下降(单是腹部、关节、胸膜炎和发烧)或缓解一种形式的攻击，而不是另一种。重要的是，在接受秋水仙碱治疗时，没有一个儿童出现继发性淀粉样变。生长、发育和随后的生育能力被认为是正常的。在最近的系统综述中证实了秋水仙碱在成人推荐剂量为1.0-1.5 mg/天的疗效，

尽管秋水仙碱的临床试验被认为与目前的试验方法相比存在一些质量问题。

静脉注射的秋水仙碱也显示了一些对口服秋水仙碱没有反应的病人的疗效[。在一项研究中，有5名患者在最大的oralcolchicine治疗(2-3 mg/天)中经常发生FMF攻击，在6个月的时间内，对1毫克的水仙碱进行辅助治疗，在6个月的时间内，其发热的腹部和胸部的频率降低了50%。然而，早期的警告信号显示，当秋水仙碱被用于静脉注射时，口服药物引起的胃肠道系统中出现的有毒剂量是不可能的。考虑到过量服用的潜在毒性风险，不应建议对不符合标准口服使用的患者进行静脉注射。

口服秋水仙碱似乎是安全的，并且在推荐剂量时通常是耐受良好的。胃肠道副作用包括腹泻、抽筋和腹痛，治疗剂量高达20%，但一般都是轻微和短暂的。为了减少副作用，秋水仙碱的每日剂量可以被分解，但它有可能降低治疗依从性的风险，而这反过来又会对药物的反应产生负面影响。减少秋水仙碱的胃肠道效果的其他选择包括减少剂量，改变患者的饮食以减少乳制品的摄入，并在治疗方案中加入止泻剂和解痉剂。在某些情况下，病人改用另一种秋水仙碱可能是有益的，因为它可能与抗胆碱能药物结合，以减少腹泻(Colchimax)。

特别值得一提的是，秋水仙碱已被证明是儿童的一种安全药物，甚至在婴儿期和孕妇中也是如此。在一项儿科FMF患者的研究中，秋水仙碱治疗导致了一小部分患者(14%)，这是通过减少秋水仙碱的剂量来控制的，并且只有轻微的转氨酶水平升高[14]。几项研究也证实了秋水仙碱治疗怀孕期间的情况[15,16]。在研究了238秋水仙碱暴露的怀孕和964个无源暴露的妊娠中，主要的先天性无显著差异在两组间观察到异常，而秋水仙组的细胞遗传学异常也未见[16]。

秋水仙碱也有相对较窄的治疗窗，因此患者不能接受超过他们所能忍受的最大剂量，即成人每天少于3毫克，青春期前儿童少于2毫克[2]。一个跨学科小组建议，5岁以下儿童的起始剂量为le;0.5毫克/天，5岁至10岁的儿童剂量为10毫克/天，10岁以上儿童剂量为1.5毫克/天，如果需要的话，可增加到不超过2.5毫克/天。更准确地说，在儿科和成人患者中对稳定状态的药理学研究的研究结果是以下的建议:对儿童的开始用药的建议是对2 - 4岁的病人和4 - 6岁的病人剂量为0.6毫克/天(美国成人剂量的一半)，6岁以上，12岁以下的病人注射量为0.9毫克/天(美国成人剂量的3 / 4)是[18]。然而，这种剂量方案在欧盟是不适用的，因为秋水仙碱只有0.5毫克和1毫克。此外，colchicine是细胞色素P45O(CYP) 3A4同工酶和p -糖蛋白-1 (P-gp)射流转运体的底物。联合管理CYP3A4或P-gpinhibitors可以限制秋水仙碱的安全性和耐受性，因此需要降低秋水仙碱的最大剂量。药物相互作用以及神经肌肉、肝脏和血液学毒性，包括横纹肌溶解、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少和再生障碍性贫血。应该强调的是，与秋水仙碱治疗相关的毒性仍然是相对罕见的，并且可以预防，而秋水仙碱具有很好的长期安全特性。

秋水仙碱抵抗的意义

如上所述，高达5%的患者即使在使用最高可忍受剂量时也不会对其作出反应。在过去的十年里，秋水仙碱的抗药性已经进化了，尽管人们仍然难以达成一致的定义(表)。早期的定义是基于临床发作的频率，例如，无反应者被定义为每3个月就有超过1次临床发作的患者，尽管使用秋水仙碱 2 毫克/天[23]。不幸的是，这一定义不能普遍适用，因为有些患者不能接受它2毫克/天剂量的治疗。此外，它不考虑fmf症状的严重程度，包括发热性攻击以外的症状，如肌痛和血管炎。

BenChetrit和Ozdogan[24]试图利用一种类似于美国风湿病学(ACR)反应标准的方法来建立FMF 响应标准。他们认为FMF的反应可以根据攻击频率的降低百分比来定义(例如FMF-50可以减少50%的攻击频率)，这种模式可以在秋水仙碱治疗前后进行比较;但是，那些没有达到FMF5O响应的人将被归类为无应答者。在病人被归类为非应答者之前，要确保他或她完全符合秋水仙碱疗法的要求，这是很难估计的，因为缺乏可靠的检测方法和血浆l和细胞内浓度之间的联系，所以很难估计血浆中秋水仙碱浓度升高。

一个由法国和以色列的内科医生和遗传学家组成的交叉学科小组认识到FMF-5O的反应并没有提供关于其余症状的信息。他们考虑的是轻度和重度的FMF患者;前者可能会有少量的症状，而后者可能仍会经常发作，而我则倾向于继发性淀粉样变。为了解决这个问题，该组织认识到攻击频率和严重程度应该被考虑，即使它会使评分系统变得复杂，并且使得在日常的临床实践中很难使用。他们的一致建议表明，完全符合标准的患者应该被认为是秋水仙碱的抗药性，如果他们每年有超过6次典型的FMF攻击，或者超过46个月的典型攻击。在不完整的情况下，则至少增加3个急性phasereac(c反应蛋白[CRP]，红细胞沉降率[ESR])。在攻击之间，血清淀粉样蛋白A [SAA]会识别出病人的秋水仙碱抗性。

欧洲风湿病联盟(EULAR)最近发表了一份关于FMF管理的建议，其中colchicine耐药性的定义是，每一个接受最大耐受剂量(至少6个月)的单薄的患者都有1个或更多的攻击。该指南指出，一些接受秋水仙碱治疗的患者可能不能容忍甚至不经常发作，或可能有明显的炎症，使他们处于继发性淀粉样变的风险升高，从而需要额外的或多或少的治疗。我们认为，acolchiciner患者的EULAR定义由于几个原因而不足，特别是其对秋水仙碱抗性的定义为每月一次或更多的攻击。这一定义意味着，即使是在病人身上，也已经达到了治疗反应。在一年的治疗过程中，有11次攻击。我们还认为，需要在不同的种族群体中验证更多的实质性和数据驱动的定义。

秋水仙素的作用机制

为了更好地理解为什么有些病人对秋水仙碱不耐药，重要的是要考虑它的作用机制。在体外条件下，秋水仙碱能抑制微管聚集，。微管是一种丝状结构，参与维持细胞结构，允许细胞和细胞核分裂、细胞因子分泌和离子通道调节等功能的细胞运动。微管也需要激活NLRP3炎症，这是一种将IL-1E转化为活性IL-1E的复合物，并与FMF等炎症性疾病有关。在FMF中，秋水仙碱的炎症作用一直被认为是由于中性粒细胞的微管破裂而导致的，而中性粒细胞的迁移则是由于趋化因子。另一组证据表明，秋水花素通过激活GTPase RhoA，并对143-3蛋白的磷酸化和吡咯诱导的炎性体形成的抑制作用，在FMF中具有增效作用;最近Park et al.发现，在pyrin中某些突变体阻止与14-3-3蛋白结合时，也可能产生秋水碱抗性。

此外，秋水仙碱已经被证明可以改变细胞黏附分子对中性粒细胞和内皮细胞的分布，从而减少中性粒细胞的迁移有趣的是，低浓度的秋水仙碱改变了内皮细胞的e -选择素分子的分布，而更高的治疗性的聚集减少了中性粒细胞的L-选择素分子的数量。近年来，水仙碱被发现可以改变中性粒细胞的变形能力，而细胞质弹性的减少与细胞质微管的数量有关。这导致中性粒细胞迁移通过小毛孔减少，这被认为是中性粒细胞渗出到炎症部位的关键。尽管秋水仙碱对微管和益菌FMF和痛风有已知的影响，但它在其他炎症相关的遗传性发热疾病(如甲氧基)中没有表现出疗效。家族性冷自炎综合征(FCAS)。MuckleWells综合征(多工作站系统)。重度新生儿发病多系统炎症障碍(NOMID)。

越来越多的证据表明，秋水仙碱的影响可能是由于在中性粒细胞中影响微管的其他机制。例如，本- chetrit等发现，在短时间(30或120分钟)内，人类血管内皮细胞的潜伏期(30或120分钟)影响了细胞周期内相关基因的表达及其调控，其潜伏期为12-24小时。秋水仙碱调节了与中性粒细胞迁移或其他炎症过程有关的基因的表达。这些时间上的差异可能有助于解释为什么在FMF患者急性发作时，秋水仙碱是无效的。

FMF的潜在基因缺陷是MEFV中的一种突变，该基因在中性粒细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、树突状细胞和滑膜成纤维细胞中表达，同时也是炎症和先天免疫的重要调节因子。Pyrin主要存在于细胞核中，但与细胞质中的细胞骨架也有联系。这是一种含有大量细胞凋亡和炎症皮林作用的领域的领域与适配器蛋白质ASC的相互作用，从而促进了大的perinudear结构的形成(称为斑点)并调节了caspase 1和il - 1e的活化作用，以及核细胞因子B(nf - xb)并诱导人单核细胞中肌动蛋白细胞骨架的重组。

在MEFV中已经发现了多种突变。最严重的是exon 10，主要是M694V。M694l 和M680L。看来，突变的穿透性可能影响对秋水仙碱的反应。例如，Lidar等发现，与M694V/V726A复合型杂合子(平均剂量/日:1.98， 147，和1.13 mg)相比，最能渗透M694V的患者出现了更严重的疾病，并且需要更高剂量的。与其他两组相比，94v型纯合子的临床发作率较高。抗秋水仙碱抗性的另一个遗传因素是药物。转运蛋白基因ABCB1 (MDR1) 3435C[37]。这种药物转运蛋白从细胞中分离出秋水仙碱，而具有C基因型的病人更能抵抗住TT等位基因的患者。

综上所述，现有证据表明秋水仙碱有多种作用机制。重要的是。这些途径的变化可能会影响秋水仙碱的功效，从而导致秋水仙碱的抗性。至少在一些病人身上。

秋水仙碱的代谢和潜在的药物相互作用

如前所述，秋水仙碱是CYP3A4和P-gp的底物，因此，抑制这些酶的药物的联合用药可能会增加血浆秋水仙碱的浓度。2009年，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了一种单一成分的秋水仙碱（Colarys）治疗FMF和急性

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