Ca（OH）2催化的醛与甲基酮在在稀乙醇水溶液中的缩合反应合成α，β-不饱和酮外文翻译资料

 2022-05-29 10:05

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Ca（OH）2催化的醛与甲基酮在在稀乙醇水溶液中的缩合反应合成alpha;，beta;-不饱和酮。

廉价，丰富但很少使用的Ca（OH）2被发现在低负载量（5-10mol％）
温和条件下是醛与甲基酮缩合的Clarisen-Schmidt反应的优异催化剂。
有趣的是，意外发现稀释的含水乙醇（20v / v％）是最佳溶剂。反应可扩展到至少100mmol，并且钙可以被CO 2沉淀并且通过过滤除去。 直接蒸发溶剂得到96％收率的产物。如其1H NMR谱所证实的那样具有高纯度。

alpha;，beta;-不饱和酮，包括二甲基丙酮衍生物，不仅在有机合成中是重要的组成部分，而且在包括香料，生物化学，农业，食品化学，聚合物和材料科学等许多领域是关键化学品。因此，这些化合物的合成在学术界和工业界都非常重视。在报道的作品中，克莱森 - 施密特（Claisen-Schmidt）由于其直接性，清洁性，程序和起始材料似乎是制备alpha;，beta;-不饱和酮的最实际方法。尽管这个反应在一百多年前被发现，但对于这种克莱森 - 施密特凝聚情况的热情不会减少，近年来，一系列新型催化剂已经开发出来，如固体碱，纳米催化剂，离子液体催化剂，有机基催化剂，金属有机框架工程（MOFs）和有机催化剂。尽管如此，便宜和丰富的NaOH会由于其在实验室中的可用性以及实际上可以预期是反应最常见的催化剂并且该方法至今仍广泛应用到目前。但是在强碱性条件下进行的反应对设备具有腐蚀性，并产生难以管理的具有腐蚀性的固体废物。其他缺点限制了大规模应用NaOH。此外，合成二甲基丙酮衍生物，对那些不对称取代的化合物来说，目前还没有很好的记录。我们发展使用温和和普通碱催化剂的宽范围的新型替代合成方法不仅是理想的，也是适时的。氢氧化钙也是一种容易获得的碱，与氢氧化钠相比，它更便宜，更弱碱性。而且，Ca（OH）2很容易被CO 2中和并沉淀，这在工业用途是有利的。然而，尽管在工业生产中有几个着名的应用例子，但在有机合成中使用Ca（OH）2作为碱催化剂很少。与工业合作伙伴开展研究项目，开发绿色合成方法，作为我们持续合作的一部分，我们报告了一项有机硒催化的alpha;，beta;-不饱和酮的绿色氧化制备乙烯基酯，材料科学中的多功能共聚物。为了便于工业应用，一种绿色实用的合成方法alpha;，beta;-不饱和酮（乙烯基酯合成的原料）是期望的。为此，我们进行了调查Ca（OH）2催化的Claisen-Schmidt缩合制备alpha;，beta;-不饱和酮。在这项工作中，出乎意料地发现稀乙醇水溶液是最佳溶剂并且钙可通过通入CO2沉淀过滤除去成为高纯度产品。

全面获取多种alpha;，beta;-不饱和酮，包括具有挑战性的不对称取代的二甲基丙酮衍生物。 在此，我们希望报告我们的发现。

结果

我们最初选择苯甲醛1a与丙酮2a的Ca（OH）2催化的Claisen-Schmidt缩合作为模型反应找到最佳条件（图1）。1a，2a和10mol％的Ca（OH）2在EtOH中

50℃反应20小时，产物亚苄基丙酮3a可以68％收率分离（表1，条目1）。在此期间反应过程中，我们观察到管底部存在Ca（OH）2沉淀，这意味着低效率的碱利用率。因此，然后加入水以增加Ca（OH）2的溶解度。当反应是在EtOH / H 2 O（80:20）中进行，在16小时内显著加速反应完成，得到3a，产率为69％（条目2）。e反应进一步加快，产物收率大大提高。溶剂中水的比例（条目3-4）。令人惊讶的是，作为溶剂的EtOH / H 2 O（20:80）产生最高产品收益率在85％（条目4）。溶剂中水的比例增加延长反应时间（条目5）仅导致产物收率降低，

，可能是由于底物溶解减少抑制反应。当反应在高度稀释的EtOH水溶液（条目6）或纯水（条目7）中进行时，没有产物3a被观测到。值得注意的是，EtOH和水的结合在这个反应中起着关键作用。一系列的平行反应表明，EtOH / H2O的作用不仅是有机底物和无机碱的溶剂，它也激活了Ca（OH）2。在丙酮或丙酮/ EtOH中进行的实验发生了，尽管反应温度非常低，但产品收率很低。有关详细信息，请参阅补充信息。在最优化的条件下，一系列的醛1和酮2被用来检测 -在反应范围内（图2）。表2中的结果清楚地表明富电子醛具有该反应的反应活性降低，这导致反应时间延长和产物收率降低表2，条目2-5与1）。对于4-甲氧基苯甲醛1e，反应应在室温下进行，（1E，4E）-1,5-双（4-甲氧基苯基）戊-1,4-二烯-3,5-二酮，（E）-4-（4-甲氧基苯基）丁-3-烯-2-酮3e（表2，第5项），而不是所需的（E）-4-（4-甲氧基苯基）丁-3-烯-2-酮。缺电子醛明显具有较高的反应活性，其反应速度加快，但结果由于产生了一系列未经确认的副产品而导致产品收率降低（表2，条目6-11）。缺电子醛的反应可以在较温和的条件下得到改善。例如，2-氯苯甲醛在标准反应条件（50℃）下用丙酮处理1小时得到产物3h收率仅为40％，但室温（约25°C）的产率可以提高，产率可提高52％（表2，条目8）。类似地，对于4-（三氟甲基）苯甲醛1j，在标准条件下与丙酮反应，非常低的收率给出3j，但在室温下也提高到72％（表2，条目10）e反应。

表2. Ca（OH）2催化的Claisen-Schmidt缩合物的底物延伸。

条件：在没有特别说明的情况下，将1mmol 1,3mmol 2和0.1mmol Ca（OH）2在1mL的EtOH / H 2 O（20v / v％）在50℃下加热。 通过TLC监测b反应（洗脱液：石油醚/ EtOAc 9：1）。基于1的收率。d在室温（约25°C）下进行的反应。 使用10mmol丙酮。Ca（OH）2加载减少到5mol％。 使用1mL丙酮。 h未完成。i在120℃下在压力管中进行。

图3.对称取代的二甲基丙酮衍生物的合成。4-硝基苯甲醛1k与丙酮的混合物导致产物收率较差，但是在室温下这是改善的（表2，条目11）。还测试了大体积的醛11，以中等产率得到所需产物31（表2，条目12）。我们也对含有alpha;，beta;-不饱和酮的杂环的合成感兴趣它们的生物活性和药物化学中的潜在应用。吡啶甲醛1m反应测试丙酮，但以非常低的产率给出3m。幸运的是，反应可以提高，在较温和的条件下使用过量丙酮进行中等产率（表2，条目13）。有趣的是，噻吩-2-甲醛1n与丙酮快速混合3n，在标准浓度下以90％（表2，条目14）。 ealpha;，beta;-不饱和醛1o也是反应的良好底物，得到3o in产率为91％（表2，条目15）。脂肪醛的反应以低收率得到产物（表2，条目16）。除丙酮外，其他甲基酮也可以使用。苯乙酮2b[b]18小时后，醛1a以71％产生3p（表2，条目17）。但是富电子基2c明显较低反应性并且反应甚至没有完成h（表2，条目18）。缺电子的反应带有1a的底物2d在40小时内以68％的产率导致其产物3r，观察到一系列未确认的副产物通过TLC（表2，条目19）。烷基甲基酮2e和2f与1a相反应中等产量的产品3s和3t（表2，条目20-21）。更详细的衬底扩展表也是

在补充信息中给出。二甲基亚甲基丙酮衍生物的合成是我们下一个关心的问题，因为它有很好的应用这些生物活性化合物的潜力（图3）。幸运的是，在之前的优化研究中，我们发现对称取代的二亚苄基丙酮4a可以容易地以良好的收率合成从1a和2a在80℃（表3，条目1）。如表3所示，其他对称取代的二甲基亚砜丙酮衍生物可以通过这种方式顺利合成。显然，富含电子的醛类1b和1e对反应的反应性差，给出4b和4c的产率仅为31-39％（表3，条目2-3）。e缺电子醛1f和1j的活性更强（表3，条目4-5），并且1j的反应用丙酮甚至导致4e以优异的92％收率（表3，条目5）。杂环取代的醛也是。含杂环的醛1n和1p也适用于反应（表4，条目6-7），但烷基底物1q导致产物收率差（表4，条目8）。e合成效率可以通过一锅法来改善。虽然产品的产量在一些情况下一锅法合成减少（表4，条目1,3-4,6-8），考虑到起始 - 在3a制备步骤（表2，条目1，产率85％）中，它们的总收率高于多步骤方法（表4，条目1-8）。通过一系列对照实验研究Ca（OH）2在反应中的作用。使用20摩尔％的NaOH作为碱3a，产率仅为47％（表5，第1项）。但加入10mol％的中性物质CaCl2，3a的产率可以大大提高到78％（表5，第5项）。也观察到类似的现象

在使用有机碱的反应中（表5，条目3和4）。 LiOH是一种弱于NaOH的碱，但具有“硬”碱金属，导致3a产率显着升高（表5，条目5对1）。提出了实验结果“硬”Ca2 是优异催化性能的关键因素。最后，为了检验该方法的实用性，进行了1a与2a的100mmol规模的反应。A 2并通过过滤蒸发溶剂除去。如1H NMR谱（图6）所证实的，其纯度高达96％（图5）。

结论。总之，我们已经开发了一种实用的alpha;，beta;-不饱和酮的合成方法，包括对称或不对称不对称取代的二甲基丙酮衍生物，这是有前景的药物化合物化学。采用非常低的负载量（5-10mol％）的Ca（OH）2催化剂，CO2。 e反应在廉价且良性的稀乙醇水溶液（20v / v％）中进行。工作表明大量但很少使用的Ca（OH）2可能会在有机合成中发现更多的应用。

该产品的简单分离程序方法，一般注意事项。醛从试剂商家购买。 e液体醛类

使用前在真空下蒸馏，而固体醛在N 2下在EtOH-H 2 O中重结晶使用。乙醇是分析纯的（AR），直接使用，没有任何特殊处理。所有反应都是在N2中进行，并通过TLC监测。通过WRS-2A数字仪器测量熔点。 IR光谱在Bruker Tensor 27红外光谱仪上测量。 1H和13C NMR谱在Bruker上记录Avance 600/400仪器（1H或600MHz，13C NMR光谱，150MHz），使用CDCl3溶剂和Me4Si作为内标。化学s 1H和13C NMR被称为内部Me4Si（0ppm）和J值以Hz表示。质谱在Shimadzu GCMS-QP2010 Ultra光谱仪（EI）上测量。

由醛合成（E）-alpha;，beta;-不饱和酯的实际方法。

摘要：基于对Doebner-Knoevenagel反应，借助区域和立体选择性开发，实用而高效的合成alpha;，beta;-不饱和酯。该反应由4-二甲基氨基吡啶催化在DMF中在室温或更低温度下进行。

关键词：原子经济;Doebner-的Knoevenagel反应; 丙二酸半酯；（E）-stereoselectiv-性; a，b-不饱和酯。

  1. b-不饱和酯1的合成来自醛 - 2是一种非常常见的碳 - 碳键形成的反应。通常，转换是通过维蒂希反应[方程（1）]或Horner-WadsworthAgrave;埃蒙斯反应[方程（2）]实现的使用烷氧基羰基甲基 - （三苯基）正膦3或三烷基膦酰基 - 乙酸酯4分别[1 - 3]这两个反应都是可靠的，高产量，以及耐受各种功能团体，通常是（E） - 立体选择性的。但是，他们的主要缺点，关系到原子经济，是有相当多的副产品形成。在Wittig反应中，副产物是三 - 苯基氧化膦5，必须除去进行色谱分离和处理。 Horner-Wad-sworthAgrave;Emmons变种具有生产优势，作为副产物的水溶性磷酸盐6，可以通过水提取除去。然而Horner-Wadsworth-Emmons反应一般会重新进行，需要使用强碱如氢化钠并且磷酸盐副产物6以化学方式生产计算量，尤其是在大规模的情况下，可以挑战废物管理。一种替代但很少使用的方法由醛类合成alpha;，beta;-不饱和酯是脱羧Knoevenagel型反应em-采用丙二酸半酯7 [方程（3）]。[4]这种反应 - 原子经济显着改善，并且副产品是只有水和二氧化碳。过去，丙二酸酯7的半酯与丙二醇一样便宜相应的基于磷的试剂（例如，和4）并且也可以从廉价的二烷基酯获得丙二酸酯。[5,6]这种Knoevenagel（或Doebner-Knoevenagel）反应变体可以是根据通常所需的反应条件，其中包括使用过量的丙二酸半酯，用吡啶作为溶剂的哌啶催化，温度升高。

在其他几个项目中，我们意识到需要清洁，无副产品，可靠的具有选择性的方法 - 用于生物学上可以大规模使用的醛类不需要加热或强碱来生产alpha;，beta;-不饱和酯。 因此我们决定开展一项旨在克服不利因素的研究传统的WittigHorner-Wadsworth-Emmons，和Knoevenagel反应。 在这里，我们报告我们的这些研究的最终结果最终导致了发展 - 一种来自醛类的高度实用和有效的a，b-不饱和酯。 在我们的实验室中，这个反应现在通常用于转换。筛选了一组不同的反应参数我们发现用丙二酸处理各种醛。

表1.一种由醛合成alpha;，beta;-不饱和酯的实际方法。

酸半酯（1.5当量）在催化剂4-二甲基氨基吡啶（DMAP，10mol％），DMF

存在下室温或低于室温进行。

总体而言，分离的alpha;，beta;-不饱和酯在所有被调查的案例中，所有案例都很高（87％ - 99％，表1，条目1-17）。事实证明，用DMAP催化 - 基本上关闭了发现b，g-异构体通往未决定路线的路径，。令人满意的是，显著广泛的脂肪（条目1-9）为以及芳香醛（条目10-17）可以很容易使用这种方法。我们发现除加入DMAP外大多数芳香醛加入催化量的哌啶（10摩尔％）它有利于反应。收益率很高并且还可以获得选择性，约50％的案件它的共催化缩短了反应时间。一般来说，优秀的（E）/（Z） - 选择性是等于或超过95：5的比例。除了乙酯（R2 = Et）外，具有相当的效率的还有叔丁酯（R2 = t-Bu）和苄基酯（R2 = Bn）。我们还没有完全解答反应的官能团耐受性，尝试5表示至少酮不受影响只要更具活性的醛被加压，也是。值得注意的是，这个特殊的基材反应6-氧代庚醛可以容易地进行分子内醛醇缩合[9]，然而，它不是在我们的反应条件下进行。合成乙基对甲氧基肉桂酸酯（条目15）10]对甲氧基肉桂酸酯是重要的紫外线吸收防晒成分我们的反应潜在工业应用。未来我们实验室的研究将集中在这个反应的全部范围和类似的盒式碳碳键形成反应。

实验部分。

一般实验程序

将4-二甲基氨基吡啶

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