萜烯醇的酯是一种高效，可逆和低毒的皮肤渗透促进剂外文翻译资料

 2022-08-07 02:08

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萜烯醇的酯是一种高效，可逆和低毒的皮肤渗透促进剂

Monika Kopečnaacute; 1 , Miloslav Machaacute;ček 2 , Anna Novaacute;čkovaacute; 1 , Georgios paraskevopoulos 1 ,

Jaroslav Roh 3 amp; Kateřina Vaacute;vrovaacute; 1

皮肤渗透/渗透促进剂是改善(经)皮肤药物递送的化合物。我们通过可生物降解的酯连接物将天然萜烯(香茅醇、香叶醇、橙花醇、法尼醇、芳樟醇、紫苏醇、薄荷醇、冰片、卡维醇)或肉桂醇与5-(二甲氨基)己酸结合，设计了混合萜烯-氨基酸增强剂。对这些化合物进行了筛选，以确定它们是否能够增加茶碱和氢化可的松的体内外释放。香茅酯、龙脑酯和肉桂酯显示出优异的渗透增强性能(增强率高达82)，同时具有低细胞毒性。增强剂处理的皮肤的屏障功能(通过经皮失水和电阻抗评估)在24小时内恢复。红外光谱显示这些酯使角质层脂质流化。此外，香茅酯使局部应用的西多福韦(一种有效的抗病毒和抗癌药物)的表皮浓度增加了15倍。总之，香茅烯基6-(二甲氨基)己酸酯是一种突出的增强剂，具有各种性能的有利组合，可以改善具有有限的跨越生物屏障能力的药物的递送。

经皮肤给药是传统给药途径的一种有吸引力的非侵入性替代方法。然而，皮肤的功能是作为一个有效的屏障，保护机体免于过度失水和吸收潜在的有害成分。因此，对于大多数药物的成功(经皮)给药，皮肤屏障特性必须被暂时抑制。迄今为止，已经描述了许多克服皮肤障碍的方法，包括物理和化学方法。渗透增强剂能够通过操纵皮肤屏障脂质、蛋白质或药物分配平衡给药。不幸的是，增强效果通常是药物特异性的和/或伴有皮肤刺激。因此，不断需要新的/改进的增强策略。

有几组有效的增强剂具有低毒性和有限的刺激潜力。这些化合物利用了天然化合物，例如氨基酸(例如脯氨酸衍生物L-Pro2和十二烷基6-(二甲氨基)己酸-DDAK；图1A)和糖(例如，山梨糖醇酐单月桂酸酯、葡萄糖基和半乳糖基衍生物)。渗透促进剂设计为无毒天然化合物的酯被证明是有益的，因为这种分子被酯酶水解成低毒性的代谢物。

萜烯是一类具有强渗透增强潜力的天然化合物，通常被认为是安全的(GRAS)佐剂，具有相对低的和短暂的刺激性。例如，无环单萜烯醇香茅醇、香叶醇和芳樟醇分别增强昂丹司琼、咖啡因和氟哌啶醇的渗透。据报道，环单萜冰片、卡维醇、薄荷醇和柠檬烯分别作为布洛芬、姜黄素、吲哚美辛和缬沙坦的增强剂。此外，倍半萜法尼醇增加了氟哌啶醇的渗透。

在我们的混合萜烯-氨基酸增强剂中，我们将DDAK的原始十二烷基链换成了萜烯醇(图1B)。为了探索这种增强剂的结构-活性关系，选择了具有不同不饱和度的单萜和倍半萜醇，包括无环和环状的，带有伯、仲或叔羟基的。除了上段提到的萜烯外，还使用了橙花醇(香叶醇的反式异构体)和紫苏醇(柠檬烯的一种羟基衍生物)。作为比较，还包括另一种非萜烯来源的天然化合物肉桂醇，它能增强酮洛芬的皮肤渗透性，并且具有可忽略的皮肤毒性和刺激性。

查尔斯大学皮肤屏障研究组，设在捷克共和国赫拉迪克克拉洛夫的阿卡德米卡·海罗夫斯克的药学系，邮编:1203，50005。“查理斯大学生物化学科学系，赫拉迪克·卡拉洛夫的药学院，阿卡德米卡·海罗夫斯克霍1203，50005，赫拉迪克·卡拉洛夫，捷克共和国。有机和生物有机化学系，查尔斯大学，设在捷克共和国赫拉迪克卡拉洛夫的药剂系，阿卡德米卡·海罗夫斯克霍1203，50005。信件和对材料的要求应发至凯威(电邮:katerina.vavrova@faf.cuni.cz)


图1所研究的增强剂的结构——母体氨基酸酯DDAK(图一)，本研究中设计的萜烯醇类和杂合萜烯-氨基酸酯(图B)。两种方法用于增强子合成(图C)。缩写:二异丙基乙胺(DIPEA)，萜烯醇(R-OH)，芳樟醇(1-羟基)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、四氢呋喃(THF)。

图2.所研究的促进剂对模型药物茶碱和氢化可的松透过人体皮肤的影响。数据以标准差表示；ngt;3。通量值是从图的线性区域计算的(大部分在20小时后)。有关通量值和统计显著性，请参见表1和表2。

使用人皮肤和两种模型药物茶碱(th)和氢化可的松(HC)研究了所制备的酯以及所有母体萜烯醇DDAK和十二烷基醇的增强效力。使用经皮水分损失(TEWL)和电阻抗进一步探讨了选定的增强剂——6-(二甲氨基)己酸香茅酯(C-DAK)、6-(二甲氨基)己酸冰片酯(B-DAK)和6-(二甲氨基)己酸肉桂酯(Ci-DAK)——对人体皮肤作用的可逆性。用傅里叶变换红外光谱研究了C-DAK、B-DAK和Ci-DAK与最上面的表皮层角质层中的屏障蛋白和脂质的相互作用。在角质形成细胞和3T3成纤维细胞中评估这些增强剂的细胞毒性，并通过共聚焦激光扫描显微镜研究这些增强剂对细胞形态的影响。最后，研究了C-DAK、B-DAK和Ci-DAK对有效抗病毒药物西多福韦(CDV)通过和进入人体皮肤的递送的影响。

结果和讨论

增强剂合成。从6-溴代己酰氯和相应的萜烯醇合成萜烯醇与6-溴代己酸的酯，产率为32-96%(图1)。伯醇的反应收率为75-96%，而带有仲羟基的萜烯酯的收率较低(32-42%)。叔醇芳樟醇不与6-溴己酰氯反应；因此，使用碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶从6-溴己酸制备所需的溴酯，产率为21%。这种酯制备方式也可用于增加与仲醇的酯的产率(例如，冰片衍生物的制备产率为50%，而使用6-溴代己酰氯的产率为32%)。接下来，以58-83%的产率将溴交换为二甲氨基。最终的酯是油状化合物，分子量为275-364克/摩尔，logP值为3.3-5.5(使用ChemDraw Professional 17.1计算，支持表s1)。

所制备的化合物对茶碱和氢化可的松通过和进入人体皮肤的递送的增强作用。使用两种模型药物:在60%丙二醇水溶液中的5%TH或2%HC，研究了所制备的化合物以及母体萜烯DDAK和十二烷基醇在人体皮肤中的渗透促进作用。图2，表1和表2)。在以前的研究中，当以1%即约30毫摩尔浓度施用时，DDAK显示出优异的增强效果，因此，本文中所有的增强剂都是在30毫摩尔浓度下测试的。选择TH作为具有平衡的亲水/亲脂性的小分子模型渗透剂(M=180g/mol；logP=-0.02)。TH在供体溶剂中的溶解度约为27毫克/毫升，所研究的化合物使该值增加了30%或更少(表1)。第二种模型渗透剂，HC，是一种具有较高亲脂性的较大分子(M=362克/摩尔；logP=1.61)大于TH。六氯环己烷在60%聚乙二醇中的溶解度为-6毫克/毫升，所研究的化合物对该值没有显著影响。因此，所有供体样品都以药物的最大热力学活性应用。

Compound

C0

(mg/ml)

JSS

(micro;g/cm2/h)

ER

Kp

(times;10minus;5 cm/h)

CSkin

(micro;g/mg)

control

(no enhancer)

27.14 plusmn; 1.67

0.68 plusmn; 0.93

—

2.5

0.37 plusmn; 0.34

dodecanol

27.11 plusmn; 0.99

14.08 plusmn; 9.58*

20.7

51.9

0.72 plusmn; 0.35

DDAK

32.19 plusmn; 2.20*

28.45 plusmn; 8.62*

41.8

88.4

1.17 plusmn; 0.42*

citronellol

29.77 plusmn; 2.41

10.32 plusmn; 3.25*

15.2

34.7

1.34 plusmn; 0.30*

C-DAK

35.12 plusmn; 3.16*

31.91 plusmn; 4.60*, ne;

46.9

90.9

1.18 plusmn; 0.41*

geraniol

29.97 plusmn; 0.06

0.25 plusmn; 0.27

0.4

0.8

0.22 plusmn; 0.09

G-DAK

34.97 plusmn; 0.40*

1.97 plusmn; 1.37

2.9

5.6

0.45 plusmn; 0.09ne;

nerol

30.33 plusmn; 0.25

0.40 plusmn; 0.33

0.6

1.3

0.28 plusmn; 0.07

N-DAK

33.47 plusmn; 0.32*

5.83 plusmn; 4.19

8.6

17.4

0.66 plusmn; 0.24ne;

farnesol

27.97 plusmn; 2.11

32.73 plusmn; 7.51*

48.1

117.0

1.23 plusmn; 0.18*

F-DAK

26.41 plusmn; 0.99

8.84 plusmn; 2.19ne;

13.0

33.5

0.56 plusmn; 0.14ne;

linalool

28.59 plusmn; 0.94

3.37 plusmn; 1.11

5.0

11.8

0.50 plusmn; 0.08

L-DAK

26.11 plusmn; 0.56

2.42 plusmn; 1.70

3.6

9.3

0.49 plusmn; 0.14

perillyl alcohol

30.77 plusmn; 0.15*

0.29 plusmn; 0.01

0.4

0.9

0.29 plusmn; 0.02

P-DAK

34.33 plusmn; 0.45*

0.84 plusmn; 0.95

1.2

2.4

0.40 plusmn; 0.06ne;

menthol

28.51 plusmn; 1.75

5.60 plusmn; 2.20

8.2

19.6

0.55 plusmn; 0.10

M-DAK

26.52 plusmn; 0.19

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