芳基磺酰基乙酰胺作为双官能团试剂进行烯烃氨基芳基化外文翻译资料

 2022-08-08 09:08

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芳基磺酰基乙酰胺作为双官能团试剂进行烯烃氨基芳基化

Timothy M. Monos*, Rory C. McAtee*, Corey R. J. Stephenson

摘要：采用单一的双功能试剂对烯烃进行氨基芳基化是一种简洁的合成策略。我们报道了在富电子烯烃上加成芳基磺酰乙酰胺的催化方案，该方案具有完全的抗Markovnikov区域选择性和优异的非对映选择性，可制备2,2-二芳基乙胺。在此过程中单电子烯烃氧化能够形成碳-氮键，从而提供一个关键的苄基，以此来进行Smiles 1,5-芳基迁移。该反应是中性氧化还原反应，表现出广泛的官能团相容性，并且在室温下发生，失去了一分子的二氧化硫。由于这过程是通过可见光驱动，利用起始材料的所有基团进行合成，所以非常适合合成多种目标产物。

芳基乙胺基序存在于多巴胺、血清素和许多阿片受体药物中，这些药物负责调节疼痛感觉和治疗神经行为障碍（图1A）[1]。鉴于阿片类药物用途非常广泛，但具有一定的成瘾性。所以，治疗成瘾的药物引起了我们的兴趣。值得注意的是，治疗阿片类药物成瘾的一线药物含有此类芳基乙胺亚结构（纳曲酮和丁丙诺啡）[2]。基于这种原理，在芳基乙胺化学领域继续进行药物开发对于常规的先导性探索以及发现新的和更安全的药物是必要的。传统方法合成芳基乙胺是利用多步的同系物和减少胺化序列。特别是茴香醚和其他生物质衍生的烯烃的氨基芳基化可以直接获得这种医学上所需的官能团。在单一操作中，从原料化学物质中快速构建两个新键（C-C和C–N）的方法可以改进和加快新的芳基乙胺小分子治疗药物的发现。

烯烃的氨基芳基化反应已被钯、铜、镍和金证明，其中烯烃被过渡金属激活以促进立体选择性胺环化反应，随后便是双电子金属介导的芳基化反应（图1B）在这些氨基芳基化平台中，使用金属以控制立体选择性并激活烯烃以进行反应，同时抑制所需C–C键形成或b-氢化物消除途径。其中被过渡金属活化过的酰胺和胺比烯烃偶联更具亲核性。因此，通常需要升高温度来为配体取代创造有利条件。尽管进行了大量的研究，但这些方法通常受到导向基团和限制产物为吡咯烷或哌啶结构的限制。最近，在分子间的氨基芳基化和碳酰化反应中，发现烯烃与芳基化和碳酰化试剂发生了脱偶联反应。在一个案例中，Lin和他的同事通过预氧化磺胺反应物（N-F-N-甲基苯磺酰胺）催化乙烯基芳烃的对映选择性铜催化氨基化（图1B）[8]。Rovis和Piou分别使用N-烯氧基邻苯二甲酰亚胺和Rh（III）催化进行了分子间碳氨基化反应[9]。

事实证明，光催化和自由基化学在烯烃双官能化反应中也有类似的影响。最简单的方法是Meerwein氨基芳基化，这是一种Markovnikov选择性反应，首先从合适的前体（芳烃重氮盐或二芳基碘盐）还原生成自由基，然后用乙腈溶剂进行自由基极性交换和碳阳离子捕获[10]。这种反应是区域选择性的，但没有立体选择性。Knowles和Nicewicz最近证明了光催化抗Markovnikov选择性烯烃加氢和碳氨化反应[11]。这些方法代表了在使用一个共同的催化循环时，C-N键形成方法的对比。Knowles和他的同事已经证明了胺基阳离子和酰胺基对烯烃的加成作用。在这两种情况下，以氮为中心的自由基与p系统耦合生成b-氨基自由基，该自由基被H原子转移试剂迅速捕获。成功的H原子转移试剂具有最小程度的亲核性，可以防止硫醇反应。氮自由基化学特别具有挑战性，因为烯烃加成和烯丙基H原子的提取都是动态竞争过程。因此，实验成功往往需要过量的烯烃组分或分子内氨基环化。此外，胺和酰胺的氧化反应会生成更具反应性的非亲核氮原子。相比之下，Nicewicz及其同事的目标是烯烃单电子氧化，这一过程与酰胺或胺的氧化速度一样快。该方法得益于将烯烃在溶液中转化为更多亲电物质，从而需要更低当量的氮亲核试剂进行烯烃双官能化。

图1.芳基乙胺的合成方法

图2.芳磺酰基乙酰胺进行氨基芳基化可能的反应机理

对比过渡金属介导的氨基芳基化的广泛研究领域，以及建立在光催化烯烃成功基础上的双官能化化学，我们受到了自由基Smiles重排以非对映选择性方式提供烯烃氨基芳基化产物的可能性的启发。传统上，Smiles重排的变体是亲邻芳基砜的苄基锂化作用引起的亲核芳族取代[12]。该重排更广泛地适用于芳基硫化物，亚砜，砜以及酰胺的取代化反应。Pennell和Motherwell通过证明芳基也能够进行相同的芳烃转化，进一步促进了这种转化的效用（图1C）。尽管有很多分子内自由基Smiles反应的例子[13]，但其中许多反应虽然使用了比较清洁的还原条件，但是产生了大量的化学污物，并依赖于将自由基前体束缚到芳基磺酸盐衍生物的底物设计。我们意识到可以通过烯烃的原位氧化并随后用芳基磺酰基乙酰胺进行亲核捕获而形成分子内的系链[14]，我们试图设计一种光催化的自由基Smiles反应，该反应展示了芳基磺酰基乙酰胺作为C–N和C–C的有效试剂的效用（图1D）。

假定一般的催化循环从光激发催化剂（*IrIII）和烯烃（I）之间的氧化事件开始（图2A）。烯烃的单电子氧化为芳基磺酰乙酰胺（II）的亲核加成提供所需的b-氨基-烷基自由基中间体（III）[15]。该基团准备好在附加芳烃的异位上进行区域选择性环化以生成IV[16]。最后，通过两种可能的途径进行有利的脱磺酰化反应，以生成氨基芳基化产物VII：（i）IV的快速自由基脱磺酰化反应，生成以氮为中心的自由基V， 然后进行催化剂转化，或（ii）C氩气–S键提供VI，VI可以翻转催化剂并进行脱磺酰化为VII。利用磺酰化芳烃单元的电子活化和氮基序的可调节亲核性，使得这个光催化平台能够促进芳磺酰化乙胺的碳-氮和碳-碳键的形成。

为了实现所提出的氨基芳基化反应性，我们首先使用乙烯基茴香醚（1）[Ep/2= 1.6 V对饱和甘汞电极（SCE）]和1-萘磺酰基乙酰（表S1）进行反应优化。初步选择了一种强光氧化剂[Ir（dF（CF3ppy）2）（5,5-CF3-bpy）] PF6（3）（IrIII*/II= 1.68V versus SCE在MeCN中）用于烯烃自由基阳离子的形成（图2B）。早期的优化实验为该反应的化学选择性提供了证据，不需要加入过量的芳磺酰基乙酰胺和碱（表S1）。在1和2之间几乎相等的化学计量比为优化产物4提供了最高的收率。从条件筛选中我们可以看出，醋酸钾，苯甲酸酯和磷酸三钾是碱度较低的三氟乙酸钾和磷酸钾（一价或二价钾）的优良碱。由于观察到光催化剂分解，所以该反应与吡啶或与更强的醇盐碱不相容。反应稀释度超过0.1 M会减慢产物形成的速度，而反应浓度大于0.1 M抑制产物形成。进一步的优化证明，氧化性较小的光催化剂，例如[Ru（bpy）3] Cl2 （ RuII*/I= 0.77 V ，相对于MeCN 中的SCE），[Ir（dF（CF3ppy）2）（dtbbpy）] PF6（IrIII*/II= 0.89V相对于MeCN 中的SCE），[Ir（ppy）（dtbbpy）] PF （IrIII*/II= 0.31 V，相对于MeCN中的SCE），无法催化这种转化。使用Fukuzumi催化剂（PC * / PC*= 1.88V，相对于在MeCN中的SCE）确实以13％的产率产生了4种。最后，在优化产品4的既定条件下，H原子供体添加剂（例如1,4-环己二烯和异丙醇）的情况并没有改善。排除光或光催化剂都不能促进氨基芳基化（表S1）。在概念验证的基础上，我们确定了酰胺和氨基甲酸酯中的酰基是磺胺试剂在该转化反应中的最佳活化基团（图3，4-7）。我们认为，磺酰胺活化基团的酸度和空间位阻控制了芳基磺酰基乙酰胺的亲核性。

图3.底物范围的拓展

与1相比，使用1，2-二取代的对甲氧基苯基烯烃时，观察到氨基芳基化的显着增加（图3A）。这种取代使我们能够实现几个基团的芳基转移，包括1-萘基，2-萘基，3-硫代苯基，2-硫代苯基，2-呋喃基，8-喹啉基，2-苯并噻唑和b-苯乙烯非对映选择性均大于20：1。通过对15个样品的X-射线晶体分析发现，5-溴噻吩和乙酰胺基团之间存在着立体构型。使用环状（E）烯烃可以合成具有两个连续立体中心的环状芳基乙胺，其中一个是季中心（图3B）。此外，顺式-非对映异构体当将环状（Z）-烯烃用作可氧化的烯烃底物时，可以形成图27（图3C）。含有N-甲苯磺酰胺的芳基乙胺21的制备证明了这种氨基芳基化的化学选择性，成功分离22。表示在反应条件下，与烯烃共聚的亲核试剂具有良好的耐受性。当前的氨基芳基化条件不适合苯磺酰胺类药物，这可能是由于在初始自由基环化过程中增加l脱芳香化的作用（图S3）。

图4.探测反应机理的实验

为了在机理上解释这种情况，我们进行了几项研究来了解这种转化的效率和非对映选择性的高低。我们假设非环（Z）-烯烃和（E）-烯烃都会转化为三甲氨基芳基，非对映异构体是由于中间体III的竞争环化反应中的键旋转产生的。由于键旋转导致非对映异构体胜过中间体III的环化。值得注意的是，与（E）-茴香醚（82％）相比，用（Z）-茴香醚进行氨基芳基化得到几乎相同的9的产率（72％），而未观察到非对映体9（图4A）。通过（Z）-茴香醚氨基芳基化的氢核磁共振光谱进行的反应进程分析表明，在反应过程中产生了（E）-茴香醚（图4B）。基于此观察结果，我们检查了每种茴香醚异构体到光稳态的异构化速率（图4C）。这些都揭示了1.4：1（Z：E）的光稳定状态，（Z）-茴香醚异构化的初始速率比（E）-茴香脑异构化的初始速率要快得多（图S4和S8至S10）[19]。此外，氨基芳基化反应的初始速率分析表明，烯烃的消耗（图S6）比（Z）-茴香醚异构化（图S8和S9）要慢。这些数据表明非对映选择性是由于（i）（E）-茴香脑自由基阳离子的动力学促进生成和随后的氨基芳基化，或（ii）自由基中间体III在对甲氧基苯基（PMP）和甲基取代基在环化之前（图4D）。另一种竞争的可能性是（E）-茴香脑自由基阳离子与（Z）-茴香脑自由基阳离子的反应速度加快了2。

总的来说，这些机制细节描述了如何将Smiles结构的芳基转移和自由基阳离子结合成高度非对映异构的烯烃氨基芳基化反应。鉴于目前磺胺结构块的可用性以及烯烃作为原料基质的普遍性，我们认为该方法是一个高度有利的平台，可用于在单一操作中非对映地合成芳基乙胺药效团的研究。

参考和注释

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[11].T. E. Muuml;ller, M. Beller, Chem. Rev. 98, 675–7

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