铜催化偶联使远端C(sp3)-H键功能化 —-邻酰环肟和末端炔烃的反应外文翻译资料

 2022-08-08 11:08

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铜催化偶联使远端C(sp3)-H键功能化

----邻酰环肟和末端炔烃的反应

Zhaodong Li1,3, Rubeacute;n O. Torres-Ochoa2,3, Qian Wang2 amp; Jieping Zhu2*

摘要

过渡金属催化的末端炔烃与芳基(乙烯)(伪)卤化物的Sonogashira交叉偶联已成功地推广到烷基卤化物中，用于合成功能化内炔烃。末端炔烃对远端未功能化sp3碳的直接烷基化仍然很难实现。我们在此报告了一种方法，通过开发两个催化远sp3碳炔化反应来解决这一合成挑战。在Cu(I)盐和三齿配体(tBu3-terpyridine)的催化作用下，由环烷酮和无环酮衍生的O-酰基肟与末端炔有效偶联，分别得到各种gamma;-和delta;-炔基腈和gamma;-炔基酮。这些反应通过多米诺骨牌序列涉及铜催化的亚胺基自由基的还原生成，然后通过beta;-断裂或1,5-氢原子转移(1,5-HAT)和铜进行自由基易位-催化的炔基化反应生成的易位碳原子团。该反应适用于复杂的自然产物。

正文

炔烃在有机合成中是一个重要的官能团，在天然产物和药物中也有发现[1]。在许多可用的合成方法中，Sonogashira反应是合成内链炔的最可靠的方法之一[2]。最初开发用于在Pd/Cu[3]或Cu催化剂单独存在下[4,5]，末端炔烃与芳基/乙烯基(伪)卤化物的偶联反应，随后使用Pd/Cu[6]、Ni/Cu[7]和Cu/hnu;[8]催化体系，反应扩展到烷基溴/碘化物(图1a) [9]。在另一种不同的方法中，N,N-二甲基苯胺衍生物原位氧化到相应的氨基，然后亲核的铜乙酰化被开发为丙胺的合成(图1b)[10]。就我们所知，远端未功能化sp3碳的炔烃化仍然是未知的。利用氮中心自由基(NCRs)作为碳中心自由基的前体已经成为最近激烈研究的焦点[11-15]。在此背景下，由Forrester和Zard分别开创的具有氧化活性的无环[15]和环[16]肟衍生物已被证明是氧化或还原条件下亚胺基自由基的多功能前体。根据肟的结构，亚胺基自由基可以通过beta;-剪切[17-32]或1,5-氢原子转移(1,5-HAT)过程演变为碳自由基[33-39]。由此产生的碳自由基可以被自由基受体捕获，产生远端C(sp3)功能化的烷基腈和酮。

然而，尽管进行了大量的研究，涉及碳自由基移位的合成转化主要局限于自由基加成/均裂取代(SH2)和氧化反应。例如，Chen和Xiao已经将末端炔烃作为自由基受体用于合成功能化二氢化萘(图1c)[22]。Leonori的研究小组最近的报告表明，即使在镍催化剂的存在下，炔烃末端也会发生自由基加成反应，从而产生1,2-二取代烯烃(图1c)[31]。为了避免自由基加成的问题，Chen最近设计了一个巧妙的三组份过程，其中beta;-断裂产生的主要自由基被苯乙烯捕获，生成更稳定的苯基自由基，然后可以进行铜催化的交叉偶联末端炔烃[32]。据我们所知，只有Waser的低价EBX试剂能够捕获伯烷基自由基，以提供gamma;-炔基腈(图1d)[28,40,41]。由于未功能化远端sp3碳的直接炔化反应的挑战，我们对肟酯与末端炔化反应产生了兴趣。下划线原理概述在图1e。由末端炔3和Cu（I）原位形成的乙炔铜A还原O-酰基肟1（环状）或2（无环），将提供Cu（II）中间体B和亚氨基C后者的1,5-HAT会生成以碳为中心的自由基D，自由基氧化成B后，会得到Cu（III）物质E。从E轻松还原可提供烷基化产物，并同时再生Cu（I）催化物质。在此催化循环中，铜经历了三种氧化态，高价铜（III）物种，经典氧化难以获得。另外，将通过SET过程形成。尽管大多数自由基- Cu (II)回弹过程涉及活化的仲或叔苯基碳[42-44]，但我们最近表明，在光催化条件下，铜的存在也可能使初级自由基功能化。虽然双光催化剂/铜催化体系已成为交叉偶联反应的有力工具[47]，但图1e中使用铜作为唯一催化剂的催化循环仍然不常见[48-51]。本文报道了由简单肟酯1或2和末端炔烃3合成gamma;-和delta;-炔基腈4和gamma;-炔基酮5的成功实现(图1f)。

图1

a未活化卤化烷基与末端炔烃(Fu3)的Sonogashira偶联

b铜催化C(sp3)-H与氮原子(Li[7])相邻的炔化反应;

c端炔烃作为自由基受体(Chen and Xiao[19], Leonori[28]);

d自由基与韦泽EBX试剂的烷基化反应[25];

e反应设计:工作假设;

f铜催化C(sp3) -C (sp)肟酯与末端炔烃的偶联。NHC：N-杂环卡宾，dtbbp：4,4 -二叔丁基 -2,2 -双吡啶。

结论

铜催化环烷酮肟酯的炔基化反应

我们的研究开始于环丁酮肟酯与苯乙炔(3a)的还原性炔基化反应。对酯基，铜源，配体，碱，温度，溶剂和有或没有蓝光LED照射进行系统调查后（补充方法，表1–7），发现最优条件包括：在CuI（0.1当量），4,4rsquo;4”-三叔丁基-2 2 : 6 , 2”-三吡啶(tBu3-TERPY, 0.2当量)存在下，1a与3a在乙腈（c 0.2 M）中反应和碳酸钾（2.0当量），温度为60°C。在这些条件下，分离出4a的产率为76％。我们强调，使用tBu3-TERPY作为配体决定反应是否成功

如图2所示，一系列在不同位置上带有供电子基团和吸电子基团的芳基乙炔经历了C(sp3) -C (sp)与O -酰肟1a的偶联，产生了良好到高产率的gamma;-炔基烷基腈(4a-4j)。与吡啶、吲哚、甚至噻吩等杂芳烃相连接的炔基化腈可产生令人满意的产量4k-4m。（S）-4-乙炔基-N-Boc-苯丙氨酸甲酯参与反应得到4n，产率60%。脂肪族炔烃参与反应，以良好的收率生成产物4o-4u。一系列官能团，如酯类、酰胺类、氨基甲酸酯类、带有酸性质子的磺胺类，均具有良好的耐受性。

然而，无保护的4-乙炔基苯胺和3-乙炔基苯酚与1a反应得到的产物产率较低(30%)。在2.0 mmol的标准条件下进行1a和3q的反应，得到4q的分离率相似(70%)。

图2:铜催化环丁酮肟酯与末端炔烃的还原偶联反应。

[a] 在氮气气氛下，1a (0.2 mmol)，3 (0.4 mmol)，CuI（0.1当量），tBu3-TERPY（0.2当量），K2CO3（2.0当量），乙腈(1.0 mL，c 0.2 M)，60°C。收率指的是被分离产物。[b]反应在2.0 mmol尺度。

接下来将炔基化方案应用于多种肟酯（图3）。从C-3单取代和二取代的环丁酮衍生的肟酯顺利进行炔基化反应，得到相应的gamma;-炔基化腈（4v-4af）。非对称C-2取代的环丁酮衍生物在更取代的位置进行了beta;断裂，从而以良好的产率提供了炔基化产物（4ag–4ai）。氧杂环丁烷-3-酮肟酯的开环炔基反应进展顺利，以62％的收率提供了偶联产物4af。将2,3,3-三取代的肟酯炔化，无需提供高度官能化的炔烃4aj。双环[3.2.0]庚-2-烯-6-衍生的肟酯以76％的产率转化为反式-3,4-二取代的环戊烯衍生物4ak。值得庆幸的是，衍生自较少应变的环戊酮和二氢呋喃-3（2H）-的肟酯也经历了相似的转化，从而以高收率得到了delta;-炔基腈（4al，4am，4an）。然而，重要的是要注意到，在肟的功能上存在取代基alpha;是需要驱动碎片的，而由环己酮衍生的肟酯无法产生omega;-炔化烷基腈。我们强调，作为瞬时亲核烷基自由基良好受体的芳基氯(4ad, 4ae)和烯烃(4ah, 4ak)，包括alpha;，beta;-不饱和酯(4w)，不会发生改变。

图3:铜催化环烷酮衍生物肟酯的还原偶联反应。

[a] 在氮气气氛下，1 (0.2 mmol)，3 (0.4 mmol)，CuI（0.1当量），tBu3-TERPY（0.2当量），K2CO3（2.0当量），CH3CN(1.0 mL，c 0.2 M)，60°C；收率指的是被分离产物。

Cu催化的线性肟酯的gamma;-C(sp3)-H炔基化反应

接下来，通过一个多米诺骨牌序列检查了衍生自线性酮的肟酯的合成，以合成还原性亚胺基的生成，然后进行1,5-HAT以及以碳为中心的自由基进行炔基化的多米诺序列[52-56]。在上述标准条件下，2a(R1=R2=Ph)与3a(R=Ph)反应只能得到微量的5a，以分离的未功能化酮为主要产物。在对反应条件进行了详尽的优化（参见补充方法，表8-14）之后，我们发现在(CuOTf)2存在下于45°C搅拌2a（0.1mmol）和3a（0.2mmol）的1,2-二氯乙烷溶液。苯（0.05当量），tBu3-TERPY（0.1当量）和K2CO3（2当量）提供了76％的所需内部炔烃5a。该反应的通用性如图4所示。不管肟酯和乙炔的电子性质，gamma;-C(sp3)-H炔化反应顺利进行，以良好的产率提供相应的gamma;-炔化酮(5a-5p)。由脂族酮(5q-5t)衍生的肟酯在苄基位置选择性地烷基化。端炔(5t)、丁腈(5s)、硫醚(5ae)、烯炔(5ag)、烷基氯(5ac)和杂芳烃(5u-5w)等官能团的耐受性较好。叔碳上的烷基化也是可行的(5af)，尽管会降低收率。在1.0 mmol尺度下，邻酰肟2b和苯乙炔(3a)的分离率为76%，为5b。然而，在肟2中存在一个芳基(R2=芳基)或一个杂原子取代基(R2=SMe,5ae)，以便发生多米诺烷基炔化反应。实际上，亚氨基N-

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