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 2022-08-08 11:08

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通过低能量屏障协同机制使硫醇与高价碘试剂快速和高度化学选择性烷基化

Reto Frei, Matthew D. Wodrich, Durga Prasad Hari, Pierre-Antoine Borin, Clement Chauvier, and Jerome Waser*

摘要

在所有官能团中，炔烃在合成化学、药物化学、化学生物学和材料科学中占有特殊的地位。硫代炔特别有用，因为它们将增强的三键反应性与生物活性化合物和材料中常见的硫原子结合起来。尽管如此，缺乏访问这些化合物的一般方法。在本文中，我们描述了使用乙炔基苯并氧化物 (EBX)超价碘试剂进行硫醇炔基化的机制和全部范围。计算导致发现了一种新的三原子协调过渡态，具有非常低的能垒，这使得高反应速率合理化。在此基础上，将反应范围扩大到含有广泛官能团的芳基和烷基取代炔烃的合成。硫代糖苷、硫代酸和硫氢化钠等新型亲硫核试剂也成功地进行了炔基化反应，从而为硫代炔烃的合成提供了一种最普遍、最实用的方法。

引言

有机化学最重要的任务之一是发现实用和通用的方法，将官能团引入到分子中以修饰其性质，并作为进一步修饰的平台。在医学、生物学或材料科学等相邻领域的研究越来越趋向于分子化的时代，不需要高度专业化的合成技术就可以轻易实施的转化反应具有特别广泛的影响力。在有机化学的所有官能团中，炔烃在这方面占有特殊的地位。尽管炔烃是最简单的官能团之一，只有两个碳原子，但三键的反应性使炔烃在有机化学中特别有用。最重要的是，炔烃的应用现在已经跨越了有机化学的界限: 它们的电子特性已经导致它们在有机材料和染料中的广泛应用，叠氮化合物的[3 2]环加成现在被认为是修饰生物分子和聚合物的最佳双正交共轭方法之一，并且影响邻近的研究区域。在考虑炔烃对于分子科学许多领域的进展的重要性时，非常需要开发新的方法，以便在方便用户的条件下有效地获取炔烃。在不同类型的炔烃中，那些被杂原子直接取代的炔烃特别有趣，原因如下：富电子杂原子使三键反应性更强，允许新的化学转化和杂原子对于小分子的物理和生物特性是必不可少的。简而言之，它们将杂原子赋予的新性质与炔烃异常丰富的化学性质结合在一起(方案 1)。

Scheme 1. Heteroatoms-Substituted Alkynes: The Best of Two Worlds, but How To Access Them?

尽管如此，由于缺乏获得这些通常敏感的化合物的方便方法，杂原子取代的炔烃的合成潜力长期以来一直未得到充分发展。杂原子与乙酰内酯的偶联确实是不利的，因为两个片段本质上都是亲核的，并且需要反应性。然而，在氮取代炔烃的体情况下，在过去的二十年中，情况已经发生了巨大的变化在铜催化剂存在下，氮与高价碘试剂或端炔和卤炔的炔基化 反应得到了发展，尤其是 8 个酰胺类化合物在现代合成化学中得到了广泛应用。考虑到硫在药物、材料和生物分子中的重要性，这是令人惊讶的。事实上硫醇的高亲核性已经导致了非常有效的方法形成 S-S (氧化二硫化物形成)、 S-C (sp3)(烷基化、硫醇烯)和 S-C (sp2)(硫醇炔)键的发展。所有这些反应都常用于化学生物学和材料科学中的重要转化。直到最近，从硫醇直接合成硫炔，另一方面，一直限于加成消除反应炔基或烯基卤化物在强碱性条件下(方案 2)

Scheme 2. Method To Access Thioalkynes Based on Umpolung of Sulfur or Alkyne

在温和条件下缺乏有效的合成方法，明显限制了潜在非常有用的硫炔在合成和药物化学中的应用。2013 年，使用铜、钯或镍催化剂出现了第一个有效的金属催化硫醇炔基化的例子。然而，这些转化仍然需要使用过渡金属催化剂，这些工作中所描述的硫醇范围仍然非常有限，简单的硫代酚和脂肪族硫醇 13a 或分别与硫代糖苷 13b，c。同年，我们的小组报告了使用 1-[(三异丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯并氧基 -3(1H)-酮(TIPS-EBX，1a，r = SiiPr3)进行硫醇烷基化反应的第一种方法。与以前发表的方法相比，该反应是有效的，用户友好的，导致芳香族和脂肪族硫醇在室温下在开瓶中在不到 1 分钟的时间内完全烷基化。此外，在存在许多功能基团如卤素的情况下，硫醇的选择性炔基化是可能的醇，羧酸，富含电子的芳香基团或游离胺。然而，所开发的方法论有两个方面并不完全令人满意: (1)反应极高效率的机理基础不能合理化。对炔基化的深入了解将对进一步 的发展非常有用。(2)反应仅限于作为亲核试剂在硫醇上转移硅基乙炔。虽然我们证明了所得到的产物可以很容易地去保护和官能化，但是如果希望引入官能化的炔基，这使得我们的方法不那么收敛和有吸引力。此外，其他硫亲核试剂如硫代缩醛，硫代酸或硫化物盐的炔基化对于扩大可获得的硫炔的范围也是重要的。

在本文中，我们将讨论这两个问题。在孤立的副产物和计算研究的基础上，我们提出了一个反应机制。特别是计算表明，去质子化的硫醇和碘试剂之间可能存在一致的过渡状态，导致硅烷化的 EBX 试剂炔基化反应的活化能异常低(10.8 kcal/mol)。使用高价碘试剂进行亲核试剂的炔基化反应，这种机制从未被提出，预计将改变许多研究人员对这些转化的看法。然后，我们报道了烷基化反应扩展到使用芳基和官能化的烷基乙炔，并进一步将硫醇的范围扩展到硫苷、硫酸和硫化盐，从而导致迄今为止报道的最普遍和最实用的硫醇炔基化方法。

结果和讨论

机理与计算研究。以 1,1,3,3- 四甲基胍(TMG)为碱基(eq1) ，加入试剂 10s 后，硫醇的完全转化率已经出现，因此研究 TIPS-EBX (1a)的炔基化反应机理具有很大的挑战性。此外，低温实验是困难的，因为低于 0 ° C 的高价碘试剂溶解度低。尽管如此，对照实验显示在不存在碱基的情况下没有观察到或很少观察到炔基化。在这种情况下，氧化二聚形成二硫化物 4 是主要过程。另外，试剂 1a 和 TMG 之间的NMR 没有观察到反应或相互作用。这些结果允许合理的假设，即巯基 2 的去质子化形成硫醇 2rsquo;是发生反应所必需的(方案 3)

Scheme 3. Initial Speculative Mechanism for the Alkynylation Reaction

从这一点开始，第一个可能的机制是取代碘产生中间的a1，然后进行还原消除(途径 a，方案 3 中的蓝色)。这种机制在高价碘化学中已经确立，特别是在芳碘盐中此外，还提出了单电子转移机制(SET)。然而，在炔基化反应的情况下，当使用 TEMPO 作为试剂时，没有自由基中间体被捕获，反应发生了产率和反应时间相同。虽然这个实验自然不足以排除SET 途径，但还需要注意的是，大多数通过 SET 途径发生的高价碘试剂反应需要 Lewis 或 Broslash;nsted 酸激活试剂以加速电子转移，16 和烷基化反应仅在基本条件下发生。然而，炔基碘盐构成了一类独特的高价碘试剂，因为炔基的 beta;- 碳具有非常强的亲电性。在这种情况下，一种替代机制是可能的: 在 ebx1 上共轭加入硫醇 2′ ，得到乙烯基苯并噻唑啉酮中间体 b1(途径 b，方案 3 中的红色)。从b1 开始，碘苯甲酸盐 5 的 alpha;- 消除随后硫或硅取代基的 1,2位移产生硫代炔烃 3。事实上，这种机制是由 Ochiai 及其同事在亲碳核试验中提出的，其基础是分离出来自卡宾中间体 b2.18 的 c-h 插入产物。重要的是，只有在反应中使用碳取代的炔基碘盐时才能观察到这种插入产物，因为硅基的 1,2 位移比插入反应更快。为了确定 Ochiai 的机制在硫亲核体的情况下是否也是正确的，我们决定研究 Me-EBX (1b)作为一种试剂，因为甲基预期有一个非常低的迁移能力。使用 Olofsson 及其同事最近开发的一步合成方法，这种试剂很容易合成。令人惊讶的是，尽管反应不如通常那么干净(eq2) ，但仍能以 70% 的收率分离出所需的炔基化产物 3b。特别是,可以观察到与乙烯基苯并噻唑啉酮具有核磁共振信号的极性侧产物，尽管在这个阶段形成的少量 6 不允许我们以纯形式分离这个产物。化合物最有可能来源于中间体 b1 的质子化。因此，我们假设如果只使用催化剂量的碱基，则其形成可能是有利的。事实上，情况就是这样，我们很高兴地看到，当只使用 10 摩尔% 的TMG (方程 3)时，直接从反应混合物中沉淀出的 6 以 20% 的产率作为单一的 z 异构体。6 的分离构成强烈支持共轭加成/alpha;- 消除/1,2-移位机制。此外，分离的炔基化产物的相对较好的产率与硫原子的位移一致,因为甲基的迁移预计太慢而不能生产。然而，在 TIPS-EBX (1a)病例中没有观察到中间体。为了更全面地了解硫炔形成的机理细节，以苄基硫醇(2)为底物进行了密度泛函理论(DFT)计算。如上所述，在最可能的情况下.去质子硫醇直接攻击 TIPS-EBX (1a)。这要么通过直接攻击高价碘原子(方案 3 中的途径 a) ，要么通过共轭加成(方案 3 中的途径 b)。计算(在PBE0-dDsC/TZ2P//M06-2X/def2-SVP 理论水平，参见计算细节获得更多信息)旨在探测势能表面揭示了两个低能 van der Waals 配合物，它们大致对应于进入两个机械通路 a 和 b 的入口点。

Figure 1. Computed geometries (M06-2X/def2-SVP level) of the van der Waals complexes a0 and b0 for TIPS-EBX (1c) and thiolate 2′. Free energies computed at the PBE0- dDsC/TZ2P//M06-2X/def2-SVP level and include solvation correction in THF determined using COSMO-RS.

第一个，图 1 中的 a0 是较低的能量图 1。用于 TIPS-EBX (1c)和硫醇 2′的 van der Waals 配合物 a0和 b0 的 计 算 几 何 结 构 (M06-2X/def2-SVP) 。 在PBE0-dDsC/TZ2P//M06-2X/def2-SVP 水平计算的自由能，并包括使用 COSMO-RS 确定的 THF 中的溶剂化校正。

硫原子和碘原子接近的构象(2.913 aring;)。然而，硫原子并不像通常预期的亲核试剂与高价碘试剂相互作用那样与芳环完全相反，而是位于乙炔的碘原子(2.913 aring;)和 alpha;- 碳原子(3.128 aring;)之间大致相等的位置。第二个配合物(图 1 中的 b0) 的能量约为 15.8 kcal/mol，与上述共轭加成途径 b 相对应。在这里，去质子硫醇的硫原子可以清楚地参与对乙炔单元的 beta;- 碳的直接攻击。

Figure 2. Reaction free energy profile [PBE0-dDsC/TZ2P//M06-2X/def2-SVP level in implicit THF solvent (COSMO-RS)] for the two possible mechanistic pathways a (blue) and b (red) for the reaction of TIPS-EBX (1a) with thiolate 2′. *Positive deltaE at the M06-2X/def2-SVP level.

我们最初的假设是，络合物 a0(用蓝色表示)是导致 s-i 键形成的反应物种，如中间体 a1 所表示。令我们惊讶的是，含有正式 s-i 键的极小值可以位于势能表面上(图 2，蓝色途径)。相反，硫、碘和 alpha;- 碳原子之间的准三角形排列导致硫直接加到乙炔单元的 alpha;- 碳原子上，同时破坏 c-i 键形成新的 s-c 键(图 3，aTS1 蓝色) ，硫炔-碘代苯甲酸配合物 a3bull;5 是在高度放电过程中自发形成的。重要的是，我们没有找到计算证据来预测稳定的中间体的形成，这与我们未能以 TIPS-EBX (1a)作为试剂分离任何副产物是一致的。共轭加成途径 b (图 2，红色途径)起始于较高能量( 15.8 kcal/mol，红色)的 van der Waals 复合物 b0。在这里，反应按照 Ochiai 最初提出的方法进行。新的 s-c 键的形成是一个简单的过程，只需要约 7.2 千卡/摩尔的能量(bTS1)。与先前讨论的途径相反，beta;- 碳缀合物加成途径 b 确实导致形成预期的中间物种 b1。然而，与 i-c 键断裂相关的 TS 屏 障 (bTS2 ， 图 3) 可 以 忽 略 不 计

Figure 3. Computed geometries (M06-2X/def2-SVP level) of the relevant structures.

这意味着该物种可能是短寿命的，使得实验表征、观察保持甚至角色塑造极不可能。如在途径 a 中，最终产物复合物的形成是高度耗能的，通过硅原子的 1,2 位移进行。对应于游离卡宾 b2 的最小值可以位于势能表面上。从图 2 中的反应自由能谱可以清楚地看出，a (蓝色)和 b (红色)途径机制在室温下都很容易获得。尽管 beta; 缀合物加成途径 b 涉及对应于 s-c 键形成的略低的 TS 屏障 bTS1，但较低的相对alpha;- 加成范德华复合物 a0(蓝色，图 1)的能量导致途径 a 是总的能量优先反应机制 12.2 kcal/mol。这是非常有意思的，因为对炔基高价碘试剂来说，从来没有认真考虑过涉及 alpha;- 碳原子加入和消除碘的机制。为了确保其他机制，包括质子化硫醇直接攻击或明确参与的基础(TMG)不是更有利的能量，我们计算了一些额外的途径(详见 SI)。然而,没有发现能与上述硫醇机制的直接攻击竞争。作为例子，质子

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