精准医疗时代的药物开发外文翻译资料

 2022-08-09 04:08

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综述

精准医疗时代的药物开发

Sarah A. Dugger1,2, Adam Platt3 and David B. Goldstein1–3

摘要:|在过去的三十年里，利用基因组学为药物发现和开发提供信息，既令人兴奋，也令人怀疑。虽然早期的努力成功地确定了一些新的药物靶点，但已开发药物的总体临床疗效仍然不令人印象深刻，这在很大程度上是由于疾病的异质性原因。最近的技术和分析基因组学的进步,然而,已经使人们有可能迅速识别和解释背后的遗传变异一个病人的疾病,从而提供一个窗口不同机制引起或导致的疾病,这可能最终使这些机制的“精确”目标。在这里，我们首先检查和强调在药物发现和开发的基因组学早期阶段的成功和局限性。然后，我们回顾了目前在精准医疗方面的主要努力，并讨论了未来机械指导治疗的潜在更广泛的应用

1哥伦比亚大学医学中心基因组医学研究所，哈默健康科学，1408,701 West 168

街,纽约,

美国纽约10032。

2哥伦比亚大学医学中心遗传与发育系，哈默健康科学，1602,701 West 168

街,纽约,

美国纽约10032。

3阿斯利康基因组研究中心，精确医学和基因组学，IMED生物技术单位，阿斯利康，弗朗西斯克里克大道1号，剑桥生物医学校区，剑桥CB2 0AA，英国。

致D.B.G. dg2875@cumc.columbia.edu

doi: 10.1038 / nrd.2017.226

2017年12月8日在网上发布

自从人类基因组计划开始以来，人们对遗传学以及最终的基因组学如何改变药物发现产生了极大的热情。事后看来，现在很清楚，这种热情充其量是不成熟的。随着最近基因组技术的快速发展，我们正在进入基因组学的一个新阶段，现在有可能全面描述病人和健康个体的基因组。重要的是，测序技术的发展伴随着基因组数据与电子病历整合的转变，最终促进了数据共享的产生，这些数据共享对识别基因组变异和临床表现之间的关系很有用。

基因组学的这个新阶段越来越被称为精确医学，它在基因组学和药物开发之间的关系中翻开了新的一章。我们认为，这一阶段将是艰苦和漫长的，但最终将比任何早期阶段都更有成效。在这里，我们首先回顾基因组学和药物开发之间关系的关键最近阶段。接下来，我们将描述精准医疗的核心技术，以及该领域的进展将如何影响药物开发和药物使用。最后，我们希望精准医疗能够面对更多的考虑和挑战。我们的关键信息是，首先，精准医疗是了解疾病生物学的一个新窗口，而这种对疾病生理和分子基础的新理解将改变药物开发和临床应用。早期努力、无害环境技术和药物发现

20世纪中期开始了后来被称为药物发现“黄金时代”的时期，这一时期的主要特征是利用合成小分子对动物、整个器官或组织进行表型筛选的基于观察的发现。这种“分子轮盘赌”的方法产生了许多目前使用的药物，包括抗生素和免疫抑制剂。然而，这种方法的总体生产能力开始下降，到20世纪70年代，人们开始全面了解假定药物的生物学功能和结构特性，以及它们的靶标(即合理的药物开发)。此后的几十年里，药物发现被“功能-基因”方法所确认，该方法侧重于研究作为潜在药物靶点的特定蛋白，如与疾病相关的蛋白或引起疾病的蛋白。这种方法产生了治疗多种慢性疾病的药物，如卡托普利(血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂)和其他心血管药物。然而，到20世纪90年代初，药物生产率开始明显下降，部分原因是缺乏经过适当验证的新药靶标。然而，这一时期恰逢计算和生物技术的重大进展，它们共同培育了基因组学领域，使其成为制药行业的革新者.

在20世纪90年代早期，表达序列标记(ESTs)作为一种转录前文件细胞群的工具被发现和使用，这是导致广泛和系统的第一次重大技术进步。将基因组学整合到药物发现的管道中，并率先向工业界的“基因筛选”方法过渡。这种方法的主要假设是，一个给定细胞中表达的基因的复杂组合是整个细胞表型的主要贡献者。因此可能成为药物靶点。EST分析不仅提供了检测这些基因表达差异的能力，而且导致了新基因和失调通路的识别，所有这些都提供了大量具有潜在治疗意义的新靶点。更理想的候选人,如那些预测成药性基因表达和/或那些局限于细胞或组织感兴趣的类型,然后选择克隆和额外的功能分析,如果仍然有前途,这些分析随访与高吞吐量磅筛选或理性药物设计。当然，这类工作的挑战在于区分因果性和偶然性差异。事实上，这突出了在“基因组”研究中一个普遍的挑战，其中一个信号很容易找到，但非常低的P值往往很容易混淆因果关系和相关性，而在药物开发的背景下，区分这两者是至关重要的。

通过揭示与疾病相关的基因和途径，EST图谱开始将药物发现和开发的重点从减轻症状转移到攻击疾病的潜在机制。此外，这种方法大大扩展了潜在靶标的范围，从而使人们普遍乐观地认为，基因组学可以帮助解决20世纪90年代初迅速发展的药物生产能力危机。因此，在20世纪90年代末和21世纪初，开发了表达数据专有数据库的基因组公司与在药物开发方面拥有专业技术和资源的制药公司之间的合作激增。到2001年，制药公司将将近60-70%的发现投资组合分配给目标新颖的药物。然而，从1991年到2000年，基于新靶点的药物与那些具有临床验证靶点的药物相比，组合保留率降低了近40%。尽管许多因素已被证明是错误的，一个潜在的贡献者是早期基因组学将生产力危机的瓶颈从目标发现转化为众多候选目标的有效优先排序。鉴于基因组学的先导物是丰富的，而且在阐明靶蛋白的生物学功能方面往往没有什么直接价值，因此没有立即可用的基础来确定优先级。因此，从1978年到2002年，研发支出增长了10倍，而这种增长伴随着大量的误报和不断增长的药物消耗率，导致了总体上药物生产率和乐观态度的持续下降靶标验证，通过靶标和疾病之间强有力的遗传联系或更好地了解靶标在疾病病因学中所起的作用，提高了遗传信息的价值。例如，在阿斯利康2005年至2010年的投资组合中，由于缺乏有效性，对焦油类化合物在人类疾病中的生物学作用进行更有力验证的目标在临床开发中失败的可能性更小。此外，一项广泛的分析发现，随着开发管道的进展直至获得批准，具有直接遗传证据的靶标的比例有所增加。

GWAS和药物发现

临床试验失败的挑战不断增加，促使药物开发人员寻找更能确定值得追踪的目标的信息。与此同时2003年人类基因组序列的公布,紧随其后的是表征和安排近三百万基因组单核苷酸多态性(snp) -宽单体型图作为国际人类基因组单体型图计划的一部分,两者都提供了必要的工具来开始理解常见的人类基因组变异和复杂疾病之间的关系。这主要是通过全基因组关联研究(GWAS)完成的，这是一种无偏的、成本有效的基因分型方法，并将具有特定疾病或特征的群体的许多常见基因组变异与对照组进行了比较。GWAS是建立在普通snp或“标记”与致病变异之间的群体水平连锁不平衡的原则基础上的。与疾病相关的标记比预期的更频繁，表明在相关变异的基因组附近存在因果变异，从理论上讲，这些变异可以通过额外的基因分析来确定，如精细定位或重新测序。

从药物发现的角度来看，通过GWAS识别常见疾病的遗传决定因素，为疾病的遗传结构和潜在的病因机制指针提供了宝贵的知识，并产生了发现常见、复杂疾病(如糖尿病、癌症和自身免疫性疾病)更好候选靶点的希望。从2007年到2012年，发现了近2000个与复杂疾病和性状显著相关的位点，这些位点转化为近2000个新的潜在的药物研究结果。其中一些位点被发现与多种疾病相关，如在IL23R位点发现与多种自身免疫性疾病相关的SNPs，包括银屑病、炎症性肠病和强直性脊柱炎。这些多效基因因其作为治疗多种疾病的特效药靶点的潜力而备受关注。针对白血病介素23 (IL - 23)和/或IL - 12(以及下游的细胞因子IL - 17)的单克隆抗体已用于临床或临床试验，并取得了令人满意的结果(NCT02407223、NCT02204397和NCT02698475)。

尽管有这些努力，绝大多数被广泛接受的与疾病相关的位点仍未得到生物学上的解释，这阻碍了GWAS发现在药物发现管道中的广泛实施。GWAS的数据往往不能揭示因果变异，在许多情况下，甚至不能揭示特定的基因。GWAS的发现常常涉及许多候选基因组区域，其中可能包括几乎所有与识别信号接近的基因:因此，对药物开发的具体指导是有限的。一个标志的例子包括FTO轨迹,多个固定的 SNP在FTO基因编码(alpha;-酮戊二酸——依赖加双氧酶)被证明是强烈富集在患者体重增加。这一发现是高度显著的，并在不同的种族人口和年龄组中得到了重复，总体估计肥胖风险增加了1.2倍，32 - 36岁。虽然FTO已经成为深入研究的对象，以确定其对肥胖的贡献，一个坚实的因果关系尚未建立，和其他基因调控下的FTO位点的作用，如IRX3和IRX5，最近已被牵连。

普里查德和他的同事最近以omnigenic模型的形式正式解释了如何在药物开发的背景下有效利用大多数GWAS发现的挑战。他们指出，在许多人类特征和疾病中，有多达10万个有贡献的snp分布在基因组之外。在GWAS的早期，人们用严格正交的方法对人类身高的遗传因素提出了类似的解释。依靠高度大小分布的影响-相关的单核苷酸多态性为基础估计效果的完整的分布高度变异,包括那些仍未被发现的,这是推断,多达93000个独立的遗传变异需要占高度。解释这个观察,普和他的同事们认为他们omnigenic模型,这些小-效应“外围”基因(理论上任何基因表达相关的疾病-细胞类型)是这样的高度互联的蜂窝网络的一部分,任何单一弱-摄动影响外围基因可能影响坚强意志的规定影响的“核心”疾病基因(符合网络)的“小-世界”属性。该模型表明，这些对核心基因的众多小影响的总和可能会极大地改变疾病的表达。此外，虽然从GWAS获得的关于外周基因参与的信息在确定个体化疾病风险方面可能是有用的，但药物的发现和开发显然将更多地受益于对强效核心基因的确定和靶向。在这个模型是准确的范围内，它提供了一个令人信服的解释，为什么GWAS的绝大多数发现与药物发现几乎没有相关性。

PCSK9: 药物发现的“自然礼物”

在向精准医疗过渡之前，我们可以确定最后一个阶段。精准医疗依赖于基因组学来识别基因变异，这些变异直接指向治疗常见疾病的新靶点。最重要的想法是，可以利用这些“自然实验”来开发更成功的临床前模型，用于最初的目标验证。最近的技术进步提高了效率和速度,降低了高通量测序的成本，这提高了我们描述和解释人类基因组变异的能力，特别是罕见的变异。通过了解一个基因内一系列罕见突变的表型效应，从功能缺失到功能增强，遗传学提供了关于特定基因产物在人类中调制后可能产生的疗效和/或毒性效应的信息。因此，这一知识建立了以该基因产物为靶点治疗一种更常见的人类疾病的理论基础上的信心，而不是依赖于从预测能力较差的动物或细胞模型中获得的信息。虽然这种方法仍然依赖于基因组学来直接指导药物开发，但它与精确医学的不同之处在于，治疗的选择没有考虑到患者疾病的潜在机制。

这种方法的典型代表是前蛋白转化酶枯草素品牌 9 (PCSK9)，它是治疗高胆固醇的一个靶点2003年，在常染色体显性高胆固醇血症的法国家庭中发现了PCSK9的增值功能突变，这种情况与早发性心血管疾病的风险增加有关。

随后，研究人员还发现，非裔美国人和白人患者血浆中低密度脂质体胆固醇(LDL - C)水平较低，冠状动脉事件的风险总体降低，且没有明显的健康问题。功能分析表明，PCSK9是一种肝脏分泌蛋白，可进入循环并与LDL受体(清除循环胆固醇的主要来源)结合，最终介导LDL受体的内吞作用及随后的降解。这些遗传、表型和分子的研究结果为PCSK9作为药物靶点奠定了基础，其基本原理是抑制PCSK9将导致可用LDL受体的增加，从而降低血浆LDL - C水平并降低心脏不良事件的风险。进行了一系列的临床试验对PCSK9使用人源化单克隆抗体在治疗病人的数量基于胆固醇水平分层,心血管疾病风险,使用其他脂质-修改酶和持续时间的治疗,和美国食品和药物管理局(FDA)已批准两个单克隆抗体(阿利库单抗和依伏库单抗)治疗高胆固醇的他汀类药物不能充分控制或饮食(见更多的信息)。这些批准主要基于治疗后LDL - C显著降低(36-60%)的证据。对预防不良心血管事件(如心血管死亡、心肌梗死和中风)的疗效进行的其他试验正在进行中(NCT01624142、NCT01764633和NCT01663402)。到目前为止，傅里叶试验的结果支持在接受他汀类药物治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病患者中使用依伏库单抗的不良心血管事件发生率较低，而其他不良结果如新发糖尿病或神经认知副作用没有明显增加。

这种方法在识别和验证药物靶点方面的前景，总体上有更高的成功临床试验结果的机会和更低的药物消耗率，这似乎重新唤起了人们对药物发现中的遗传学的兴趣。在过去几年里，制药业之间建立了新的合作伙伴关系和行动计划，至少在一定程度上是为了通过基因组测序和大规模患者群体的极端表型，对这些“自然实验”进行更大规模、更系统的探索。2012年，安进收购了位于冰岛的基因公司deCODE，并在冰岛大量人口中发表了近7000例罕见的功能缺失突变，用于他们的药物研发。Regeneron Pharmaceuticals与Geisinger Health System合作，共同建立了“发现人力资源合作”项目，目标是对25万名患者进行基因组分析，并将这些数据与患者的临床记录相关联。这项研究已经揭示了ANGPTL4在冠状动脉疾病中的作用，因为功能缺失突变与良好的血脂状况和较低的冠状动脉疾病风险相关。这些发现反映了单克隆抗体在动物模型中的作用，进一步支持ANGPTL4作为候选药物靶点

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