原子经济 寻求合成效率.外文翻译资料

 2022-08-09 04:08

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原子经济 寻求合成效率.

BARRY M. TROST

Eat areof atoms of reactants appearing in the products)

组装复杂分子阵列所需的有效合成方法包括选择性（化学、区域、非对映体和对映体）和经济的原子数（产物中反应物的最大原子数）反应,简单地将两个或多个积木块与任何其他只需要催化的反应物结合的方法构成了最高程度的原子经济性。对于形成具有重大生物意义的环状结构来说，过渡金属催化方法是实现这一长期目标的一个重要起点,这些方法既有选择性又经济。由于原材料的有限可用性，再加上环境问题，这些目标需要高亮度照明.

从生物学到材料科学的各种应用中，分子靶向的不断复杂和不断变化的前景,要求合成方法的不断进化。一个关键目标必须是将现成的原料转化为最终目标的合成效率。选择性化学（官能团分化）、区域（两个反应伙伴的定向控制）、非对映体（相对立体化学的控制）和对映体（黄体立体化学的控制）一直是主要的焦点，因为它定义了组成合成策略的一系列反应的总长度.已开发的选择性合成方法的成功很容易被越来越复杂的靶点所证明，例如，成功合成了具有128个碳的极强海洋毒素，其中64个是立体生成中心，具有两个以上可能的立体异构体

在寻求选择性的过程中，效率的第二个特征经常被忽略，即反应物最终会在产品中占多少，这一特征我们可以称之为原子经济。考虑与甲基三苯基膦酰溴酰胺的区域选择性甲基化反应，其中仅转移365中14的质量。这种反应的重要性怎么强调都不为过；我们容忍它不经济地使用质量，因为它解决了一个我们无法解决的选择性问题。同时具有选择性和原子经济性的替代工艺仍然是一个挑战。理想的反应将包括反应物的所有原子。这些工艺的主要好处包括更有效地使用有限的原材料，减少排放和废物处理。这种反应确实存在于我们的合成方法中。最值得注意的经典反应是[4n 2]电子环加成反应，由Diels-Alder反应（式1；rt=室温）（3）和羟醛缩合反应（式2；TBDMS=叔丁基二甲基硅基，THF=四氢呋喃，i-C3H7=异丙基）表示,尽管后者通常需要基础“催化剂”的化学计量量.一个主要目标是发展只需要催化量的“活化剂”的合成方法。过渡金属配合物活化有机分子的能力使它们成为发展具有高原子经济性的催化过程的诱人前景。这一概念已经体现在诸如Ziegler-Natta聚合（5）和氢甲酰化（6）等重要工业过程中。然而，对于复杂分子结构的合成和分子内过程的研究很少或没有得到重视。本文着重研究了碳环的结构。所有的反应都涉及到简单的反应伙伴的总和以形成产物，并且任何额外的试剂只在催化量中被用作真正的催化剂，即促进化学变化而不改变自身的物质。

环加成

烯烃、二烯烃、炔烃等的聚合和齐聚反应已被广泛研究，但在大多数情况下，由于缺乏选择性，对合成复杂分子几乎没有价值（7）。两种或两种以上不饱和底物通过协同催化的共齐聚反应可能为涉及[4n 2]r电子跃迁态的热环加成反应提供重要的助剂。考虑因动力学原因而热失效的Diels-Alder型反应，例如二烯与未活化的乙酰烯（8）的反应。

通过将反应伙伴配位到铁（式3；L=配体）（9）或铑[式4；cod=1,5-环辛二烯，dppb=1,4-双（二苯基膦）丁烷]（10）上，可以克服这一动力学障碍，后者产生涉及形式的Diels-Alder加合物随后氢转移的产物，一种经常伴随过渡金属催化反应的过程。

区域选择性的问题可以通过将两个反应伙伴系在一起来解决，从而像镍催化的ofEq例子中那样影响环烯醚萜化。5（Ph=苯基；TMS=三甲基硅基）（11）

嗜电子铑催化剂将反应延伸到未活化的烯烃（12）。一个被跳过的二烯，降冰片二烯，参与了钴催化的与乙酰烯（13）的环齐聚反应。当使用手性膦配体时，观察到良好的不对称诱导（式7；acac=乙酰丙酮，ee=对映体过量）（14）。

Although the mechanisms of these reactions are only sketchily known and undoubtedly vary with different transition metals, conceptually we can envision that templating the reactants on the metal complex as in 1 promotes the reaction.

尽管这些反应的机理仅为粗略的了解，而且毫无疑问随过渡金属的不同而不同，但在概念上，我们可以设想将反应物模板化在金属络合物上（如1所示）会促进反应。

从理论上讲，这种络合反应不需要像在1，3-二烯中那样的键。原则上，我们可以设想任何三个Tr系统的环齐聚反应，如2所示。这类反应的有限效用源于血液选择性问题。单乙炔（15）的均环三聚反应可以合成取代苯，但不同乙酰基的均环三聚反应受到很大限制。将三种炔烃中的两种拴在一起，并使用不均聚的外部乙炔，可以有效地解决这个问题。雌酮的极短合成来自于钴催化的二炔3和双（三甲基硅基）乙炔（式8；Cp=环烯-二烯基）（16，17）的环齐聚反应。

丙炔醇在镍（式9）（18）或铑（式10）（19）催化情况下与a，o-二炔发生凝聚。

使分子间过程复杂化的区域选择性问题（见等式9）通过将所有三个乙酰基栓接而得到解决。以乙醚键为可解离系链（式11）有效地合成了伊卢达兰倍半萜类化合物calormelanolactone，用于高度取代的芳香核（20）的区域控制结构。

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用其他三键官能团取代乙酰基键是可行的。钴催化的环加成允许使用腈和两个炔烃来创建有效的吡啶合成（21）。2乙烯基吡啶的实际合成说明过程的化学选择性（式12）（22）。

将这两种乙酰基栓接简化了方案（23），并已用于维生素B6的合成策略（式13）（24）。

有合理证据表明，如式14所示，金属环戊二烯与上述环加成（X=碳或杂原子，Y=杂原子）。

这个中间产物的参与暗示了一些其他的不安全因素-定量配给可以与乙炔竞争最后的环三聚阶段。事实上，与腈的共齐聚反应似乎涉及到如此成功的竞争。在钯和二甲基乙酰二羧酸（DMAD）的情况下，可分离（25）2,3,4,5-四甲基氧羰基苍白环戊二烯（TCPC），并用作DMAD和烯烃共齐聚的催化剂（式15）（26）。

更一般的反应使用钴催化剂（式16；hv=光解）（27）；不幸的是，在大多数情况下，产物二烯与钴的强配位（与乙炔环三聚反应的芳香产物相比）阻止了该反应在钴中的催化作用；因此，它通常没有原子效率高。

累积杂原子sr系统可截获金属lacy-氯戊二烯（见等式14）。在镍催化的吡喃酮合成中，二氧化碳与乙酰烯，特别是1,6-二炔共齐聚（式17）（28）。

一种异氰酸酯，在合成吡啶酮（式18）（29）时与两个乙酰烯共齐聚，吡啶酮是喜树碱合成中的重要中间体。

即使在存在其他类型的不饱和反应的情况下，金属环戊二烯也能非常有效地从两个炔烃中形成的提议排除了仅涉及一个乙炔的共齐聚反应，除非在特殊情况下。其中一个例子涉及将烯烃和乙炔栓接以促进金属环戊烯的形成

如公式19所示。

TCPC促进了[2 2 2]环齐聚物的当量化-使1，6-炔与二甲基乙酰二羧酸以高度非对映选择性的方式进行环加成（式20；Ac=乙酰基）（30）。

根据金属的不同，一氧化碳作为外部双电子伙伴可能会发生一种新型的截获。通过钴催化，合成了[2 2 1]环戊烯酮（式21）（31）。

不幸的是，目前几乎所有的例子都要求钴催化剂的化学计量量（8）。尽管这一事实和通常温和的产量，反应已经引起广泛关注，因为它在一个步骤中完成了这么多。改进，其中最重要的应该是增加催化版本的普遍性，仍然是一个挑战。另一方面，用异腈代替一氧化碳确实允许使用镍络合物（式22；DMF=二甲基甲酰胺）（32）进行催化过程。

由于[4n 2]rr电子在协同和非确定反应路径之间的能量差异很大，热环加成通常被限制在涉及[4n 2]rr电子的过渡态，但这种限制不适用于过渡金属催化过程。恰恰相反，在过渡金属催化反应中，由于许多竞争途径的能量非常接近，选择性常常成为一个问题，缺乏选择性使得这些反应在综合上是不可行的。在一定程度上，选择性可以被施加，这样的反应可以变得重要。金属催化的1，3-二烯齐聚反应是本课题的重点。除了齐聚程度的问题外，还有区域选择性的问题。例如，1,3-丁二烯的二聚反应可以生成四元、六元或八元环（7）。用传统方法构建八元环的巨大困难赋予了实现铁（33）和镍（等式23）（34）催化的二烯[4 4]二聚的能力特殊的意义。

尽管目前分子间的形式似乎仅限于同耦联，但在分子内实现这类反应允许两种不同的1,3-二烯交叉偶联（35）。一个非常有效的合成（13步）的（ ）-紫菀内酯使用这个过程作为一个关键步骤（公式24）（36）。

除了累积不饱和度外，热[2 2]环加成反应很少见（37）。另一方面，在钯催化剂TCPC（38）存在下发生烯炔的这种环加成反应。创造一种第二代催化剂，用三氟乙醇衍生的酯取代甲酯，大大扩展了反应范围（式25）。

最有趣的是，在一个正式的复分解反应（39）中，初始的应变环丁烯产物在原位发生到桥双环结构的环还原。这种难以获得的桥联双环结构构成了生物上重要分子的核心，如临床上有用的紫杉烷（40）。

与环丙烷键相关联的pi;特性允许它们与过渡金属络合，从而被激活以进行前所未有的反应，例如新的环加成反应。亚甲基环丙烷由于参与了[3 2]-型环加成反应以构建五元环（41）而变得特别有趣。其行为取决于催化剂的性质。1,3-键参与使用镍络合物作为催化剂的环加成（等式26）（42），但2,3-键在钯催化的环加成（等式27）（41）中被裂解。

还观察到后一反应的分子内形式（式28；DIBAL-H=二异丁基氢化铝）（43）。

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这种[3 2]环加成反应突出了这种过渡金属催化反应的一个主要优点，在这种情况下，通过简单地切换过渡金属催化剂，可以实现互补硒的选择性，即区域选择性。

尽管这两种反应的机理尚待确定，但钯催化的反应可被认为涉及三甲基甲烷钯络合物。三亚甲甲烷是一种反应性中间体，分子间加成反应不能有效地捕获它。与钯模板的复合赋予了一些稳定性，但保留了足够的反应性用于环加成（44）。过渡金属配合物以类似的方式和反应中间体相互作用的能力是一个令人兴奋的活性领域。利用这一概念寻找新的高效cydoadditions是一项具有挑战性的工作。

钯催化剂促进乙烯基环丙烷向缺电子烯烃的环加成（式29；dba=二苄基丙酮）（45）。该反应可能涉及由假1，3-偶极4的“软”碳亲核分子在烯醇上的1，4-加成。

乙烯基环氧化合物在钯催化剂存在下以类似于偶极子5的方式打开，但生成的氧阴离子的“硬度”阻止了共轭加成。另一方面，累积不饱和配合物，例如二氧化碳[式30；dppp=1,3-二（二苯基膦）丙烷]（46）和异氰酸盐（式31；Ts=对甲苯磺酰基）（47）

有效地捕获该中间体，得到环碳酸酯6（一种趋向于（ ）-三硝基病毒的中间体）和因而趋向于三磷酸腺苷合成酶抑制剂的环丙沙星，以及恶唑烷-2-酮，7（一种趋向于氨基糖的中间体（-）-乙酰水杨酸，一种重要的环丙氨酸抗生素的碳水化合物结合物）。

过渡金属模板可以将其印记施加在反应底物上，从而直接形成逆热力学产物，因此，苯并氮杂氧化物8和9与2-甲氧基-l-萘基异氰酸酯缩合，仅得到Z-恶唑烷-2-酮12（式32）（48）。

红外烯丙基取代基与过渡态的空间相互作用-中间体10和11中的离子金属模板超过了顺式产物中不利的空间相互作用。过渡金属模板在不考虑其相对热力学稳定性的情况下决定产品立体化学的能力的通用化可以成为立体化学控制的有力工具（49）。

原致性环异构化

每个原子影响环剂量的经济方法包括将rr不饱和转化为伴随氢转移的环不饱和（式33）。

这种反应的一个热版本被称为Alder-ene反应（50），它像其更著名的相对Diels-Alder反应一样，可以被具有高选择性，甚至对映选择性的Lewis酸催化（等式34）（51）。

热过程所需的高温和路易斯酸催化反应的结构限制限制了该过程的适用性，如在乙酰基底物13的情况下：

发现钯催化乙酰基（52）的烯反应，将13的热反应失败转化为定量环合反应，用于合成苦豆素（式35）（53）。催化机理可设想涉及一种金属环戊烷14，其中烯丙基氢Ha迁移以产生烯型产物：

对这一中间产物的研究表明,包括最初的乙烯氢氢氢的迁移，可以产生一种更令人兴奋的产品，1，3-二烯，这是不能由热或路易斯酸协议产生的（见公式36）。事实上，enyne 15只能通过Hv的迁移而起反应，它能顺利地与1,3-二烯-16发生环异构化反应，1,3-二烯-16是一个优秀的Diels-Alder伙伴（54）

方程式37（PMB=对甲氧基苄基，DBU=1,8-二氮杂吡啶酮-癸烷）举例说明了异actaranes（55）的高效和通用策略中用于多环结构的cydoisomerization cydoaddition方法，其中两个成员，甾环内酯（56）和merulidial（57）已通过该方法合成。

使用如17的二烯允许这两个步骤串联进行；无环底物最终折叠到具有高化学、区域和非对映选择性的三轮18上[式38；BHT=2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，BSA=双（三甲基硅基）乙酰胺]（58）。

在这种情况下，羟基作为钯催化的环异构化制备1，3-二烯的区域控制元素和作为钯

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