片剂类型与片剂设计外文翻译资料

 2022-08-10 04:08

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片剂类型与片剂设计

辅料在片剂设计中是至关重要的。辅料是与药物结合后用于制作良好片剂的材料。赋形剂的力学和化学性质至关重要,这方面与材料工程和制药密切相关。现代片剂的预期性能包括适用于包衣、包装和运输的机械强度;最佳的尺寸、形状和颜色以供鉴别;易于吞咽;以及最终满足药典对药物含量和释放速率以及稳定性和生物利用度的要求。

以下列出了一些基于给药方式或患者适用的药片类型(4-7):

1. 简易无包衣片

2. 包衣片

3. 泡腾片

4. 口含片

5. 咀嚼片

6. 多层片剂

7. 糖衣片

8. 速崩片

9. 阴道片

10. 渗透片

11. 控释片

12. 多组分片剂

简易无包衣片

最简单的药片形式是由药物和一些直接压缩的功能性辅料组合而成。这种药片应该通过压缩形成,使用粘合剂、崩解剂和润滑剂不会有困难,当病人使用时,它应该在胃中崩解,当然应该是生物利用度的。这种简单的片剂是通过在V形混合器中混合药物和赋形剂制成的,并使用适当尺寸的模具和冲头在压片机中压缩。

薄膜包衣片

片剂可涂上聚合物薄膜,以提供更大的吞咽便利性、对光或水分的保护、对药物的胃酸保护以及药物释放速率的改性或控制。今天,通过颜色或标志来鉴别配方不仅对患者的安全非常重要,而且还因为造假的问题。聚合物和工艺可以实现所有这些特性。

泡腾片

泡腾片的设计目的是,由于配方中碳酸氢钠和柠檬酸之间的反应释放二氧化碳,泡腾片在水中迅速溶解或分散。这类药片一般是大小和重量最大的药片,直径可达3厘米,重量约为4至5克。虽然称为药片,但给药方式自然是间接的;患者分散后服用药液或混悬液。它们的制造可能需要一个低湿度的环境,特殊的压片机,和专门的润滑片弹射。

口含片

这些特殊的药片是专为快速和完整的药物作用,通过溶于口腔或放置舌下。因此,可以避免第一通过效应。含片用于激素替代治疗,例如,与甲基睾酮;舌下片常用于递送硝酸异山梨酯和硝酸甘油。

咀嚼片

有时,片剂的设计方式使其具有咀嚼性。这导致了它的解体。可咀嚼药片有一些优点,其中之一是可以配制大剂量的药物,因为药片不能完全吞咽。可以说服儿童服用此类药物,给药不需要水,片剂的崩解步骤在溶于胃液之前在口中主动完成。儿童复合维生素或矿物质配方、阿司匹林、维生素C 1000毫克和维生素A 50000单位通常作为咀嚼片配制。

多层片剂

片剂可以设计和制造成具有单独的层或片剂内部的核心片。这样,两种或两种以上的药物可以单独保存在一片中。这些年来,这种复杂的系统在制药工业中的应用有限,但人们对使用联合剂型治疗艾滋病等疾病的兴趣再度升温,在艾滋病等疾病中,每天使用多种药物。有两个或三个料斗的压片机可用于制备多层剂型。其中包括Colton 232、Kilian Prescoter和Manesty DryCota机器(6)。最近,报道了一种具有良好应用潜力的压缩涂层(8),即使用果胶-羟丙基甲基纤维素(HPMC)组合的药物结肠给药,该方法成功地用于5-氨基水杨酸(5-as a)的给药,也用于nisin等肽。由于含有该药物的100mg核心片剂被果胶HPMC混合物包围,因此该类型的药物递送系统需要用于大规模生产的压缩包衣设备。

糖衣片

在薄膜包衣工艺发展之前,主要的包衣材料是糖衣。片剂被涂上糖衣的原因与涂膜的原因完全相同。这些片剂通常从含有药物的种子片剂或核心片剂开始,最终的包衣过程是一个漫长的过程,使用简单的糖浆、虫胶和滑石粉,其中几层被沉积在核心片剂上。通常,体重增加100%到300%被认为是正常的。

速崩片

这种类型的片剂是片剂家族的最新成员(9)。研制这种药片的主要原因是可能对吞咽完整药片有困难的老人或儿童使用小剂量。将药片放在勺子上,加入一些水,在两到四秒钟内,药片完全分解成容易吞咽的颗粒。快速崩解片不仅由特殊颗粒制成,还可以使用包衣球形颗粒(如肠溶包衣奥美拉唑颗粒(10))进行压缩。

阴道药片

药片用于插入阴道治疗局部感染或激素替代治疗。例如,奥硝唑、硝酸咪康唑联合雌二醇半水片作为阴道片。这些药片在20到30分钟内缓慢释放药物。

片剂配方设计

片剂配方设计从一个预定值开始,即剂量大小。片剂中的药物量可能是处方设计中的一个限制步骤。片剂辅料可根据其功能性分类如下(2,4,5,9):

1. 填料/稀释剂

2. 粘合剂

3. 崩解

4. 润滑剂

5. 助流剂

6. 缓冲剂

7. 甜味剂

8. 润湿剂

9. 涂层剂

10. 矩阵形成器

填料/稀释剂

乳糖

当药物形成配方的一小部分时,如25毫克雌二醇阴道片的情况下,填充物被用来得到合理大小的片剂。根据生理条件和配方,一个人需要大约100毫克的片剂,以便于处理和服用,因此,填料用于增加体积。通常,一水乳糖是首先考虑的材料(4,5,11-13)。这种水溶性双糖是由乳清经结晶和干燥后的奶酪生产。乳糖是水溶性稀释剂,216mg溶于1-mL水中。采用流化床干燥、滚筒干燥和喷雾干燥三种不同的干燥工艺,分别得到了a-乳糖一水合物、无水b-乳糖和喷雾干燥乳糖。三种不同的乳糖等级在压片方面的机械性能有很大的不同。例如,无水b-乳糖显示出陡峭的压缩力-片剂压碎强度关系。另一方面,一水乳糖甚至喷雾干燥的乳糖在这方面都是劣等品。喷雾干燥乳糖形成部分非晶结构,这有助于其更好的压缩性。喷雾干燥乳糖颗粒呈球形,流动性好。因此,在从许多乳糖等级中进行选择之前,必须知道乳糖类型的机械性能和尺寸分布。片剂生产中所用辅料的部分清单如下:

片剂配方中使用的填料/稀释剂(12)乳糖(a-乳糖一水合物、硬石膏b-乳糖、喷雾干燥乳糖)微晶纤维素(Avicel PH 101、Avicel PH 200、Emcocel)一一

淀粉(玉米淀粉,部分水解淀粉)磷酸二钙(Emcompress,Di Tab)甘露醇(Parteck,Delta M)山梨醇(Neosorb 60)硫酸钙(Delaflo)一一一一

可压缩蔗糖(Di-Pac,Des-tab,Nu-tab)

片剂配方中使用的粘合剂(12)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)羧甲基纤维素钠HPMC(低分子量,5 cps)一一一

淀粉糊简易糖浆

片剂配方中使用的润滑剂和润滑剂(12)硬脂酸镁硬脂酸钠硬脂酸富马酸钠氢化植物油一一一一

钉4000,6000

六角氮化硼DL-亮氨酸十二烷基硫酸钠-胶质酰贝氏酸钠-苯甲酸钠-胶体二氧化硅-滑石粉一一一一一一一

超崩解剂(12)淀粉乙醇酸钠(Explotab)交联PVP(Polyplasdone XL)交联羧甲基纤维素(Ac-Di-Sol)一一一

淀粉

淀粉作为片剂/胶囊辅料已经使用了很长一段时间(4,5,12-14)。与乳糖不同,淀粉在固体剂型中有多功能用途。它作为填料/稀释剂以及崩解剂,也作为淀粉糊形式的粘合剂。根据地区的不同,淀粉可以从玉米、土豆、小麦或大米中获得。它含有直链淀粉和支链淀粉单位。淀粉不溶于水。在制药方面,淀粉流动不畅,不能压缩成很强的粉末。因此,部分预糊化淀粉是通过机械方法获得的,例如在热辊之间破碎淀粉颗粒,使其部分水溶性。这有助于其结合性能,因为约15%的游离支链淀粉,5%的游离支链淀粉,和80%的未变性淀粉。淀粉通常是所有药用辅料中平衡水分含量最高的,约为11%~14%。一般来说,如果没有其他塑性变形显示材料的作用,淀粉或变性淀粉在压片过程中不具有良好的力学性能。另一方面,淀粉在片剂中是一种很好的崩解剂,特别是以其半合成衍生物的形式存在,如羧甲基淀粉钠,这一点极为重要。它的丰富性和低成本使其成为一种主要的药用辅料。

微晶纤维素

自1964年被FMC引入制药行业以来,微晶纤维素(MCC)已经彻底改变了片剂配方(4,5,12,15,16)。即使在较低的压缩压力下,MCC也能形成很强的压实体。它是从木浆经控制酸水解后得到的,它对纤维素链产生高度结晶度。中和、过滤和喷雾干燥后得到白色颗粒状粉末。根据其平均粒径(20–180 mm)、含水量(1.5–5.0%)、体积密度(0.25–0.44 g/mL)和体积流量(1.5–5.0 L/min),MCC至少有九种不同的商业等级(Avicel PH等级、FMC、美国)。MCC在压力作用下表现出较强的塑性变形和高的稀释势。因此,只有选择合适的等级或将湿颗粒制备成一定的尺寸和形状,才能使良好的压缩性与良好的流动性相匹配。作为稀释剂,在直流压片过程中与喷雾干燥乳糖或磷酸二钙二水合物结合使用,以平衡成本或流动特性。在压缩力-压碎强度曲线图中,MCC显示所有辅料中最陡的一条线,在约750kg的压力下达到20kg片剂压碎强度。MCC不溶于水,但能吸水。在流化床造粒过程中,与淀粉和乳糖一水合物相比,在相同粒径下,MCC需要的水量最高。

二水磷酸氢钙

这种水不溶性物质是现代片剂配方(4,5,12,13)中的五大辅料之一。二水合磷酸氢钙的真实密度为2.3 g/mL,是每体积中最重的药用辅料之一,报告的抽头密度为0.7 g/mL。也可提供无水磷酸氢钙。在2000kg.f的压力下,片剂的压碎强度最大可达100n。因此,其结合性能不如MCC。磷酸二钙压实的主要机理是脆性断裂,产生新的表面,因此表现出的润滑敏感性要低得多:这可能比塑性变形材料(如MCC或一些淀粉)更有优势。二水合磷酸氢钙和其他无机盐一样,对片剂加工有不利影响。

甘露醇

甘露醇是咀嚼片的主要赋形剂,由于其溶液的负热度,使其口感愉悦。一个新的甘露醇级,即d-甘露醇(Parteck,Delta M)已被报道在机械性能和化学反应性方面优于其他多晶型,如A-或b-甘露醇。因此,可以制造具有更高压碎强度的片剂。甘露醇不吸湿,与药物反应性低。因此,它在未来的片剂配方中具有更大的应用潜力。

共加工辅料产品

在片剂配方设计中,一定的灵活性是必要的。选择每种辅料取决于药物的物理和化学性质、药物剂量以及片剂所需的最终形式和功能。不过,对于配方师来说还是有帮助的。有一些共加工辅料通常含有稀释剂和粘合剂,有时甚至在现成的颗粒中含有崩解剂。LudipressTM(巴斯夫,德国)含有a-乳糖一水合物,聚乙烯吡咯烷酮(PVP),Kollidon CL.Cellactose 80TM(Meggle,德国)含有a-乳糖一水合物和纤维素粉,ProsolvTM SMCC(JRS Pharma,德国),硅化MCC,含有98%的MCC和2%的胶体二氧化硅,这提供了一个更好的颗粒流和一个机会,更小和更密集的片剂直接压缩。还有一些协同作用的活性物质,如抗坏血酸、硫胺素、核黄素、吡哆醇、扑热息痛和乙酰水杨酸。对于那些大批量生产的药物,使用协同加工的辅料是有效的,因为许多制药厂用于湿制粒或干制粒的小容量无法处理大批量。

使用有助于塑性变形的材料,这意味着在压缩或形成基质时更紧密,例如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、纤维素粉、明胶和甘露醇。

协同加工产品的设计使得通过简单的药物添加,可以生产压缩片剂。使用共处理活性允许最小的辅料添加和操作。

粘合剂

片剂技术中的粘合剂的作用是将小的药物或赋形剂颗粒结合在一起,以赋予粘结性,并形成设计尺寸范围的颗粒,通常大于自由流动且可压缩的初始材料,最终压缩成片剂或装入胶囊。活页夹有助于压片后保持原样。粘合剂可以作为干粉末添加,以形成包含药物的基质,例如在干制粒或直接压缩的情况下。有时,粘合剂溶解在水或酒精等液体中,然后喷洒到粉末混合物上,就像用湿颗粒一样。在直接压缩的情况下,诸如MCC之类的材料充当粘合剂/稀释剂。然而,PVP等聚合物仅用作粘合剂。PVP的商业产品之一是KollidonTM(BASF),它根据聚合物的分子量分级:Kollidon K 25(MW 28000-34000)、K 30(MW 44000-54000)和K 90(MW 1000000-1500000)含有增加分子量(4,5,17)的PVP。与其他粘合剂相比,PVP有一些优点:它在相对较小的浓度下使用,例如1%到5%来制备粘合剂溶液,它在水、乙醇和甘油中的溶解率在10%以上,这为无水造粒提供了机会。PVP最显著的优点之一是它的低粘度(5-10mpa.sec),甚至高达20%(w/v)的浓度。在流化床造粒过程中,使用蠕动泵可以很容易地喷射低粘度溶液。淀粉糊是一种传统的粘合剂,浓度在5%到10%之间。淀粉在冷水中分散,然后在不断搅拌下缓慢加热至沸腾。当

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