标准化中草药配方在晚期肺癌患者中应用的可行性研究外文翻译资料

 2022-08-11 11:08

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标准化中草药配方在晚期肺癌患者中应用的可行性研究

目的：越来越多的癌症患者使用中药。但是，先前研究之间的差异使得很难就任何特定中药配方的临床实用性得出确切的结论。这项研究的主要目的是建立对晚期肺癌患者采用标准化中药配方的可接受性。次要目标是确定可归因于此中草药配方的任何毒性，并衡量患者生活质量的变化。方法：进行单臂前瞻性试验，用选定的中药配方对15名4期非小细胞肺癌（NSCLC，美国第七届癌症TNM分期联合委员会）患者进行了为期6周的中药干预试验。结果：晚期肺癌患者对使用中药配方感兴趣。完成（93％）和依从性（98％）的水平非常高，大多数患者认为中药治疗很方便，如果有用的话愿意再次服用本研究中使用的中药。大约一半的患者报告了不良反应，所有不良反应均为轻度（1级或2级），只有一小部分（8％）与中药相关。没有观察到毒性的生化或血液学证据。总体而言，患者生活质量得到了改善，疲劳感和困倦感有所消除。结论：这项研究提供了初步证据，表明对4期非小细胞肺癌患者短期使用精心选择和准备的中药配方是可接受且安全的。

关键词：肺癌；中药；生活质量。

1.引论

肺癌是全球最常见的癌症之一[1]。在加拿大，2017年有28,600肺癌新病例和21,000肺癌死亡病例，占所有癌症死亡人数的26％[2]。尽管近年来在抗癌疗法的设计和给药方面取得了进步，但大多数非小细胞肺癌（NSCLC）患者首先出现了在晚期无法用手术解决的症状。晚期非小细胞肺癌患者除了治愈或延长生存期的几率很小外，还经常出现与癌症及其治疗方式相关的一系列不同症状反应[3-5]。所以，在增强现有治疗效果的同时更有效地减轻毒性和副作用是迫切需要的。

一种可能提高肺癌治疗效果的补充医学治疗方法是运用传统中药（TCM），尤其是精心选择的中药组合（CHs）的使用。越来越多的癌症患者正在使用包括中药在内的辅助药物。此外，越来越多的实验研究和临床试验证据表明，中药可能以多种方式对癌症患者产生有益作用，包括中药的直接抗癌作用[13-21]，以及中药增强标准抗癌治疗的效力和降低毒性的潜力。此外，据报道，中药可减轻患者症状并改善患者的一般状况和生活质量（QOL）[22-28]。

在NSCLC的研究中，一些系统的文献综述记录了使用中药的20多项临床试验[14,29-32]。文献表明，中药在对于NSCLC患者的治疗中作为辅助治疗具有潜在的优势，可以改善QOL并降低化疗的毒性。但是，许多已发表的研究都来自亚洲中心，而且中药干预措施和所报道结果的不均一性使得很难对中药的临床实用性得出可靠的结论。重要的是，参与中药癌症研究的受试者认为中药是一种有效且无害的疗法，并且强烈赞成开展更多的临床研究以阐明中药在西方国家的积极作用[33]；而相反，许多报告强调，如果复杂的植物混合物（中药）与日益复杂的现代抗癌疗法一起使用，特别是当中药的来源、含量和剂量没有经过仔细的质量控制时，会存在复杂的和潜在的相互作用或毒性 [34,35]。

为了尝试解决对晚期肺癌患者使用中药的一些担忧，我们使用仔细筛选了成分的标准化中药配方，对其进行了可行性和可接受性研究。主要目的是确定服用这种推荐剂量的中药配方胶囊或粉剂6周后患者是否可接受。第二个目的是确定是否存在会限制该中药配方在未来研究中运用的任何毒性迹象。最后，对每位患者的症状情况和生活质量进行了评估。

2.材料和方法

2.1研究设计

我们选择了一项单臂前瞻性研究设计，以测试在我们中心的4期非小细胞肺癌患者中使用所选中药配方的可行性和可接受性。在缺乏先前数据指导正式把握度计算的情况下，选择了15个样本量。为期6周的干预在蒙特利尔犹太总医院的彼得·布罗迪肺癌中心进行，对4期非小细胞肺癌患者采用了选定的中药方案。犹太总医院是麦吉尔大学的教学医院，而彼得·布罗迪肺癌中心是第三级转诊中心，也是门诊肺癌护理的主要场所。在彼得·布罗迪肺癌中心中，非常强调多学科护理，将最好的药理学、外科和放射疗法与互补的健康方法相结合，包括中医[36]。该研究获得了犹太总医院研究伦理委员会的批准(协议:JGH-14-150；批准日期:2015年12月14日)，由加拿大卫生部授权(文件号21257)。

2.2样本来源

只要是东部协作肿瘤组的表现状态为0–2且未使用社区卫生服务的4期非小细胞肺癌患者，都是符合条件的样本。此外，为了确保没有任何与化疗相关的副作用，只有完成了至少一个周期的当前标准化疗且临床稳定的患者才有资格。未接受治疗且没有计划在接下来的6周内重新开始治疗的患者也有资格接受。为了保护可能受中药副作用影响较大的高风险患者，（我们在选择样本时）排除了脑转移活跃、肝功能异常或服用酪氨酸激酶抑制剂、免疫抑制药物、抗惊厥药和抗凝药的患者。

2.3干涉（试验方法）

我们让患者每日三次随餐服用一剂量中药(1包或4粒胶囊)。所用的中药配方包含23种草药，并基于经典的薯蓣丸(山药丸)配方(表1)。“薯蓣丸”是一种传统的中草药配方，最早记载于东汉末年(150-219)张仲景所写的中医著作《金匮要略》，最初由21种草药组成。然而，两种经典成分(大肚黄、白莲)未经天然保健品管理局(NHPD)批准，而是被NHPD(表1) [37,38]批准的白扁豆和灵芝替代。灵芝具有补肺气、化痰、止咳、平喘的功效，因此被认为适合在配方中使用。白扁豆健脾，改善恶心和呕吐，被认为对接受化疗的患者有帮助。此外，在配方中添加了另外两种草药(冬虫夏草和洪景天)，以增加其滋补作用(提高能量)[1,39]。所用的中药是从中国台湾的Sun Ten制药公司进口的。小袋和胶囊是由不列颠哥伦比亚省温哥华的BEMA植物研究所从一批草药中制备的。BEMA植物产品还按照加拿大卫生部良好生产规范的要求进行潜在有毒污染物的测试。

2.4结果测量

除了常规体检，所有患者要在研究开始时进行一次症状评分 (ESAS，埃德蒙顿症状评估系统)和生活质量问卷调查(FACT-L,肺癌治疗功能评估)，随后在研究期间每两周进行一次。FACT-L(肺癌治疗功能评估)的试验结果指数(TOI)的临床意义改变(CMC)临界值为6分，ESAS（埃德蒙顿症状评估系统）症状的临界值为2分[40,41]。包括血红蛋白、白细胞计数、血小板计数、C-反应蛋白和标准肝功能测试在内的血液测试也要在研究开始时进行一次，此后每两周进行一次。中药分两周一批发放，患者在每次就诊时返还的日记中自我报告用药依从性。通过计算退回的(未使用的)胶囊/小袋数进一步验证了患者的用药依从性。此外，在整个研究过程中，患者在日记中记录了额外的新症状，我们每两周对这些新症状进行一次检查，以确定新的或已有的、恶化的症状。症状或任何其他潜在不良反应的严重程度参照《不良事件通用术语标准》第3.0版确定。

2.5数据分析

数据分析使用的是美国国际商用机器公司的统计软件。简单描述性统计(百分比，标准偏差的平均值；比例)用于总结数据。肺癌治疗功能评估和生活质量问卷结果以FACTL（肺癌治疗功能评估）总分、五个个体分量表的分数和复合TOI（实验结果指数）的形式表示出来，其中复合TOI是功能和身体健康以及肺癌症状分量表的总和。TOI的6点变化被用来表示CMC （临床意义改变）[42 ,44]。两点差异被用作ESAS（埃德蒙顿症状评估系统）症状的CMC [41,43]。使用配对样本t检验对重复测量进行比较，比较受试者在两个不同时间的数据:试验开始和试验结束。P值为0.05被认为具有统计学意义。

表 1，薯蓣丸处方表

3结果

3.1参与者（样本）

在2016年1月至2017年1月期间，我们从26名患者中征求到15名目标参与者。6名患者(23%)由于对中药的兴趣较低而拒绝参与研究，另外5名患者(19%)感兴趣但被排除，因为他们已经接受了某些形式的中药治疗。因此，总体意向和选取率为71%。入选患者的平均年龄为63岁，范围为49-82岁。13名患者(87%)为白种人，14/15 (93%)为非鳞状非小细胞肺癌。在研究期间，7名患者接受双剂铂类化疗，2名患者接受单剂化疗，3名患者接受免疫治疗，3名患者未接受抗癌治疗(表2)。

表 2，患者特征

（注：ECOG PS：东方肿瘤合作集团绩效状况）

3.2患者研究意向

在开始这项研究的15名患者中，只有一名患者在接受为期2周的中药治疗后因疾病进展和治疗变化而退出研究。因此，总体完成率为93%。完成者的平均坚持率(服用剂量/总分配剂量)为98%。六名(43%)患者100%坚持。其余8名患者的完成率为97%，他们据报告漏服了多达4剂中药。大多数患者(10/14；71%)相较于小袋更喜欢胶囊。在完成研究的14名患者中，11名(79%)认为该配方是一种简单的治疗方法，12名(86%)患者愿意再次服用研究中使用的相同中药配方(如果可以的话)。

3.3不良反应

在接受中药治疗的15名患者中，7名报告了至少一个不良反应，报告的不良反应的平均数量为每个患者4个(范围1-7)。在总共报告的26例不良反应中，22/26 (85%)为1级，4/26 (15%)为2级(表3)。然而，只有一名患者报告了在中药治疗后开始的新的不良反应。该患者未接受抗癌治疗，仅在最后一次研究访问时报告第5天出现恶心、第20天出现皮炎和眼部感染。在7名报告不良反应的患者中，6名正在接受化疗(4名接受铂类双剂化疗，1名接受免疫治疗，1名接受单剂治疗)，尽管这些患者在研究开始时报告了不良反应症状，但在治疗期间未发现这些症状恶化，并且在研究期间保持稳定。无论是单独接受中药治疗的三名患者还是在抗癌治疗期间接受中药治疗的11名患者，在中药治疗期间均未观察到血液测试(包括标准肝功能测试)变化(表4)。

表3，中药给药期间报告的不良反应列表(N = 15).

1 2

类型

人数

研究开始时出现

研究期间出现

1

2

间歇性恶心

4

1

3

1

便秘

2

2

2

0

腹泻

2

0

2

0

间歇性食欲不振

3

0

3

0

感染

2

0

1

1

血小板减少

1

0

1

0

水肿

2

0

2

0

皮炎

2

1

2

1

咳嗽，痰，流鼻涕

3

0

3

0

呕吐

1

0

1

0

3.4生活质量

表5和表6显示了完成研究的14名患者的FACT-L分量表和ESAS评分随时间的变化。身体健康(P = 0.03)和试验结果指数(P = 0.04)有显著改善。将CMC的6分作为试验结果指数临界值，我们确定9例(64%)稳定，4例(29%)改善，只有一名患者在服用中药时试验结果指数综合评分降低(图1)。而且，如表6所示，平均疲劳和困倦评分显著改善，而其他症状稳定。此外，将ESAS症状评分为2分作为临床意义改变点，则9 (64%)名患者的疲劳有所改善，5 (36%)名患者嗜睡情况有所改善，而6 (43%)名患者报告总体健康状况有所改善。

4讨论

在开始对这种特定的中药配方对4期肺癌患者的潜在有益效果进行详细测试之前，我们希望确认患者知道这种中药配方是可接受的，并且能够耐受至少6周的常规给药。结果证实，患有4期肺癌的患者对使用为该研

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