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摘要
随着环境条件例如温度、光、盐浓度或pH值发生微小或适度的变化，具有刺激响应的聚合物的性质会发生急剧变化。这种性质可用于制备所谓的“智能”药物传递系统，该药物传递系统在一定程度上模拟生物反应行为。由于药物输送的生物医学设置，可用于此目的的环境条件是有限的。不同的器官，组织和细胞区室可能在pH值上有很大差异，这使得pH值成为了一个合适的刺激因素。因此，本文讨论的大多数实例均涉及pH响应性药物传递系统，热响应聚合物以及双响应系统很大程度上也涉及在内。本文也将简要讨论相变过程中的物理化学行为，然后对所选择的应用示例进行介绍。
关键词：刺激响应;智能聚合物; LCST;多元酸;聚胺;相变;纳米医学;胶束
简介
合成高分子聚合物作为治疗剂在药物传递中的应用越来越受关注，与具有长循环和组织靶向潜力的小分子药物相比，聚合物的药代动力学过程通常更加完善。合成聚合物用作药物传递系统时可以单独使用或与小分子药物或与生物大分子如蛋白质和聚核酸组合使用。合成聚合物还包括杂合材料如改性生物聚合物（例如改性壳聚糖）或改性合成聚合物（例如聚合物缀合物）。该领域通常以术语“聚合物治疗剂”或“纳米药物”为特征。本文将聚合物治疗剂分为5个亚类：聚合物药物，聚合物 - 药物缀合物，聚合物 - 蛋白质缀合物，聚合物胶束和复合聚合物（聚合物和聚核酸的复合物）。聚合物治疗领域可以被视为纳米分子领域的子领域，其包括分析工具和诊断、成像技术和创新的药物传递系统、用于组织再生和修复的治疗剂和系统。所有这些都是纳米尺寸范围内的材料。因此，任何类型的聚合物，包括刺激响应聚合物，都属于这一类。
为了安全地作为聚合物治疗剂或组织再生和修复中的试剂应用，聚合物必须满足诸多标准。如果聚合物本身不是药物，它通常作为药物载体提供被动功能，降低免疫原性、毒性或降解，同时改善循环时间和潜在的被动靶向功能。在这种情况下，聚合物必须是水溶性的、无毒的、无免疫原性的，并且它需要在药物传递过程的所有阶段都安全（例如在药物释放之前和之后），包括安全排泄。如果聚合物是不可降解的（例如聚甲基丙烯酸酯），则尺寸需要低于阈值，以确保其不会积聚在体内。如果聚合物是可降解的（例如聚酯），则还必须考虑降解产物的毒性或免疫应答。聚合物治疗剂是新的化学实体，这意味着它们必须如此进行评估。除了以被动方式应用之外，合成聚合物通常采取更加主动的方式，例如在外部刺激下释放药物分子、肽或寡聚/聚核酸。在这种情况下，我们认为这些聚合物是刺激响应的聚合物。
刺激响应的聚合物自然模拟生物系统，其中外部刺激（例如pH或温度的变化）导致了其性质的变化。这可以是构象的变化、溶解度的变化、亲水/疏水平衡的改变或生物活性分子（例如药物分子）的释放变化。还包括同时多个响应的组合。
在医学中，刺激响应的聚合物和水凝胶必须在生物条件的环境中显示它们的响应特性，存在多种不同的验证方法，本文仅选取几个实例进行介绍。更多的例子会在其他几篇评论文章中进行讨论。典型的刺激有温度、pH、电场、光、磁场、电解质或葡萄糖的浓度。响应也可以是多方面的：溶解/沉淀、降解、药物释放、水合状态的变化、溶胀/塌陷、亲水/疏水表面、形状变化、构象变化和胶束化。其中最重要的刺激是pH、温度、离子强度、光和氧化还原电位。本文将重点讨论温度和pH作为外部刺激，因为这些系统都被主要研究过。除了在有限范围内进行过度热疗外，大多数情况下，温度必须在外部改变。但是体内的pH会发生变化，因此可以用来指导对特定组织或细胞室的反应。
胃肠道酸性（pH = 2）至肠道碱性（pH = 5-8）的pH值有明显变化，但不同组织内也有更微小的变化。某些癌症以及发炎或伤口组织在循环中也表现出与7.4不同的pH。例如，据报道，慢性伤口的pH值在7.4到5.4之间，癌组织细胞外是酸性的。不同的细胞区室也是如此。聚合物通常通过液相胞饮作用或受体介导的内吞作用摄入细胞。在朝向溶酶体的早期核核内体中，pH从6.2降至5.0，从而使这些区室内的质子浓度发生较大变化。这种pH（以及溶酶体酶）的下降被用于将药物分子从溶酶体释放到胞质溶胶中。寡聚/聚核酸在细胞内的传递通常使用阳离子聚合物使带负电荷的核酸复合。然后将这些阳离子聚合物在核核内体中去除，这会触发核核内体膜破裂并在其溶解酶到达溶酶体之前释放到细胞质中。因此，通过改变聚合物结构来定制质子化/去质子化可以在很大程度上允许对特定隔室中的响应进行微调。
此外，pH响应系统与热响应聚合物的组合可以进一步改变亲水/疏水平衡。这使得聚合物在特定温度或特定pH下变成膜活性。总之，聚合物的多种性质可被用于结合细胞表面、破坏细胞膜或隔室膜或释放生物活性化合物。尽管我们主要假设细胞室的环境特性是恒定的，但必须注意聚合物本身可以影响隔室pH。当聚合物上的电荷与隔室体积的比率大时尤其如此，此时缓冲能力不足。
生物系统主要由调控系统组成，这些自然反馈调节系统对于稳定生物体这样的非平衡系统非常重要。例如分泌细胞释放激素，是被生理周期或特定输入信号调节的。因此，再生医学和药物传递也以仿生方式利用类似的响应策略。
刺激响应性聚合物已广泛投入应用。尽管存在对外部刺激呈线性响应的系统，但研究具有非线性行为的聚合物更为有趣，因为生物系统也可以在身体的不同部位完成环境条件的特定设置。这意味着由于环境条件（刺激）的微小变化，聚合物在性质（响应）方面表现出大的变化，这通常是可逆的。正如下一节所介绍的，低临界溶解温度（LCST）行为是非线性行为的经典示例。响应可以是聚合物链、大块水凝胶或者是表面固定的水凝胶的可逆塌缩/膨胀。
本文将回顾药物输送中刺激响应聚合物的进展。它将展示聚合物如何以智能方式使用，在所需的作用点产生的多种反应。本文将对这些效应背后的物理基础进行描述并验证所使用的重要类型的聚合物。同时也将列举一系列药物输送实例，文末加入了对该领域未来的简要展望。还将介绍一些尚未在药物输送环境中进行研究但显示出潜在的潜力的聚合物。关于该主题的出版物有很多，本文将选择性讨论一些实例。
二、药物传递中的热响应聚合物
2.1 体积相变
Ilmain等人根据水凝胶的分子间力的性质对体积相变进行了分类。在生物相关的分子间力方面的相变可以依赖于几种不同的相互作用。
（1）范德华相互作用：范德华相互作用引起混合溶剂中亲水凝胶的相变，例如丙酮 - 水混合物中的丙烯酰胺凝胶，需要非极性溶剂来降低溶剂的介电常数。
（2）疏水相互作用：疏水性凝胶，例如N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）凝胶，在纯水中经历相变，从低温下的溶胀状态到高温下的塌陷状态。
（3）氢键与离子相互作用的变化：具有协同氢键的凝胶，如聚丙烯酸和聚丙烯酰胺的互穿聚合物网络（IPN），在纯水中发生相变（溶胀状态在高温）。排斥性离子相互作用决定了转变时的转变温度和体积变化。
（4）有吸引力的离子相互作用：离子的相互吸引作用导致了pH驱动的相变，例如丙烯酰胺 - 丙烯酸钠/甲基丙烯酰胺丙基 - 三甲基氯化铵凝胶。
2.2 热响应聚合物
温度响应性聚合物和水凝胶在一定温度下表现出体积相变，这导致溶剂化状态的突然变化。在加热时变得不溶的聚合物具有所谓的低临界溶解温度（LCST）。在加热时变得可溶的体系具有高临界溶液温度（UCST）。LCST和UCST系统不限于含水溶剂环境，但生物医学应用对仅含有水的系统更感兴趣。导致体积相变的水合状态的变化反映了竞争的氢键性质，其中与水的增溶相比，聚合物分子的分子内和分子间氢键是有利的。热力学可以通过溶解过程本身的熵效应与聚合物附近水分子的有序状态之间的平衡来解释这一点。焓效应是由于分子内和分子间力之间的平衡以及由于溶剂化，例如氢键和疏水相互作用。还有一些系统，它们同时展示了LCST和UCST行为，但这通常不是在预期的生物医学应用的环境中发生的。相应的水凝胶具有相似的转变，即所谓的较低凝胶转变温度（LGTT）或较高凝胶转变温度（UGTT）。
传统的LCST聚合物以N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM），N，N-二乙基丙烯酰胺（DEAM），甲基乙烯基醚（MVE）和N-乙烯基己内酰胺（NVCL）作为单体。传统的UCST系统基于丙烯酰胺（AAM）和丙烯酸（AAC）的组合。即使存在一些有趣的应用，PEO-b-PPO嵌段共聚物例如PEO-b-PPO-b-PEO和PEG-b-PLGA-b-PEG也不再详细介绍。
像NIPAM这样的热敏单体与pH响应单体的组合产生双响应共聚物。
大多数应用利用室温到体温的变化以引起物理性质的变化例如凝胶化，特别是在局部应用和可注射生物降解支架的应用中。细胞培养中的体外应用也使用刺激响应的水凝胶的膨胀和塌陷，以及表面性质的变化。
2.3 LCST和UCST行为
聚合物在水溶液中的溶解度取决于各种因素，例如分子量，温度或共溶剂或添加剂的添加。如果聚合物/溶剂混合物与温度的相图显示单相和两相区域，则可以确定临界溶液温度：UCST或LCST。术语UCST和LCST经常被错误使用，因此，必须注意，只有在确定了相图时才可使用它们。然后分别是相图的最大值（UCST）或最小值（LCST）。给定温度下，从可溶性到不溶性（反之亦然）的任何其他转变表示为转变温度。然而，一些聚合物如PNI-PAM的相变几乎与浓度或分子量无关。任何给定浓度的转变温度几乎与LCST相同。表2给出了一系列在水溶液中具有LCST或UCST行为的聚合物。这些聚合物在温度范围内具有转变温度，这对于生物医学应用是有意义的。必须指出的是，转变温度可以取决于诸如溶剂质量，盐浓度等因素（除了分子量和浓度之外）。显然，必须确定转变温度以设定预期的应用。
另外一个假天然聚合物的实例也将被讨论，它是弹性蛋白样多肽聚合物（GVGP），通常通过基因工程制备。
2.4 盐浓度、表面活性剂或共溶剂对转变温度的影响
由于热响应行为取决于溶剂与聚合物的相互作用以及聚合物分子内的亲水/疏水平衡，因此聚合物/溶剂系统的添加剂可影响体积相变。三种有意思的“添加剂”分别是是盐、表面活性剂和共溶剂，它们都与后面章节中讨论的生物医学应用有关，无论是作为潜在药物制剂中的添加剂，还是作为体内环境中存在的分子。所有添加剂都可以改变溶剂质量，因此可以改变聚合物 - 溶剂（ 添加剂）的相互作用。表面活性剂是有着特殊性质的两亲物，因为一旦表面活性剂吸收到聚合物分子，它就会大大改变亲水/疏水平衡。因此，转变温度可以在很大程度上改变甚至可以消失。其他聚集形式如胶束化也可能发生（与线团—球体转变相反）。
PNIPAM和PVCA在添加表面活性剂后的反应不同。在加入离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠（SDS）时，PNIPAM的流体动力学半径Rh单调增加，而PVCa的Rh
资料编号：[5459]
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