诺氟沙星和钌对于血清白蛋白的新型均配协调与相互作用外文翻译资料

 2022-09-14 07:09

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诺氟沙星和钌对于血清白蛋白的新型均配协调与相互作用

氟喹诺酮类药物是目前最大的一类抗菌药物的使用。具有阻碍消化道内致病细菌的DNA旋转酶（DNA Gyrase）的作用，阻碍细菌DNA复制，具有抗菌谱广、药代动力学性质稳定的特点，在临床上应用广泛，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高[ 1，7 ]，且对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。最后一代氟喹诺酮类药物的行为也对厌氧菌[ 8,9 ]。氟喹诺酮类与喹诺酮类的氟原子的存在位置6、哌嗪基离子。氟的引入导致了一个更广泛的行动，具有比它的前身萘啶酸观察高抗菌活性的1000倍 [10,11]。

这些药物可以螯合金属离子通过羧基和吡啶酮组，产生稳定的配合物–19 [ 13 ]。氟喹诺酮类金属配合物结合钌有去OD的临床应用，因为他们目前适用的药理活性和作用相关的生物分子如DNA，毒性低。钌的这些正的生物学特性复合物已被解释部分由钌模拟铁的生物环境中的能力，也由于其丰富的配位化学，在访问的氧化态，率20–水解和光化学[ 27 ]。

白蛋白是血浆中最丰富的蛋白质。因此，任何给药的药物都会在一定程度上与这一高分子相互作用，这将从根本上决定其生物利用度和生物利用度[ 28，30 ]–毒理。

最近，这个研究小组报告了母体化合物[Ru（Cipro）3 ]（Cipro = ciprofloxacinate）及其观点作为metalo药物[ 22 ]。在此背景下，本研究的目的是的报告和新的复杂[茹的合成表征扩展型钌配合物与氟喹诺酮类药物的可用数据（NOR）3 ]（或= norfloxacinate，c16h17fn3ominus;3），图1。此外，[Ru（NOR）3 ]与人血清白蛋白（HSA）的相互作用进行了。为此，我们进行的HSA的荧光猝灭的调查、分析在严峻的–Volmer模型和寿命测量。我们还提出了与温度的淬火的依赖，因此，在复杂和蛋白质之间的优惠的相互作用模式。

为了合成的分子的利益，所有的反应物是市售（奥德里奇），并使用没有毛皮治疗的纯化。根据chattah进行合成等人。[ 31 ]。在一个25毫升瓶0.1094克氯化钌（0.48毫摩尔）和0.4474 g诺氟沙星（1.4毫摩尔）溶解在15毫升水。在磁力搅拌下搅拌，加热回流至回流3小时。然后，200毫升的丙酮加入到滤液中，以沉淀棕色固体。粗产物进行过滤分离，溶解在水和最小体积排阻色谱在Sephadex G-10柱纯化。这个过程产生了m = 0.0517 g (eta; = 10.2%). [Ru(C16H17FN3O3)3]: calcd. H 4.9, C 54.5, N 11.9; found H 5.0, C 53.1, N 12.1.

高分辨质谱（ESI–HRMS和MS / MS）被收集在积极的方式和布鲁克·道尔顿光谱仪（比尔里卡，MA，USA），模型ultrotofq–ESI–TOF，随着300输液泵的流量mu;L / h和1水：1乙腈的混合物作为流动相。温柔的碎裂的分子离子与15 eV的执行。电子光谱采用1厘米的石英比色皿记录光路一种紫外可见分光光度计模型u-3501–日立。红外光谱是利用包含在4000–400厘米minus;1区岛津红外分光光度计利息样品压片记录prestige-21，模型。

HSA溶液（西格玛奥德里奇，1times;10minus;4 mol Lminus;1）和[Ru（NOR）3 ]（1times;10minus;6 mol Lminus;1）在磷酸盐缓冲液（PBS）每个实验制备，pH = 7.4。荧光发射光谱在记录在岛津荧光分光光度计模型rf-5301pc使用石英细胞1厘米的光路。3毫升的HSA（1times;10minus;6 mol Lminus;1）添加到细胞在连续铝iquots复杂溶液（1times;10minus;6 mol Lminus;1）加入。测量了三个孵化温度（298、303和308 K）。孵育时间后，每增加[茹（或）3 ]，5分钟，激发波长为280 nm的荧光发射被记录在300和550 nm之间的范围。激发和发射狭缝的宽度为5纳米。有限公司控制实验的进行，其中5times;PBS 10minus;6 mol Lminus;1解[Ru（NOR）3 ]分别在275 nm和345 nm激发（激发和发射狭缝，= 10 nm），其发射被记录在300和600纳米之间的范围。这是必要的正确的荧光强度与HSA溶液消除复杂的内滤效应，根据方程[ 32 ]：

在fcorrected和fobserved是纠正和观察到的荧光强度，分别。aexcitation和温室在激发和发射W药物的吸光度值avelengths，分别。寿命测量记录在海啸-光谱物理，激发波长为281 nm的选择在两个孵化温度（298 K和310 K）。方法将HSA（1times;10minus;6 mol Lminus;1）是连续等分的[Ru（NOR）3 ]所以说解（0；0.75；1.5；2.25；3；6times;10minus;5 mol Lminus;1），准备在PBS。检测到的信号为脉冲激励叫做IRF（仪器响应函数）。由此产生的曲线拟合Origin 8reg;指数调整程序。

通常，金属配合物结合的氟喹诺酮类药物有结构X射线光谱[ 14 ] 4,6,7,13手段。在我们的情况下，在缺乏一个合适的晶体，我们进行结构表征的[Ru（NOR）3 ]利用ESI–HRMS光谱和红外光谱。图2给出了质子化分子离子[Ru观察同位素PIC模式之间的匹配（无r）3 ] 和理论预测。

在ESI–HRMS谱复杂[Ru（NOR）3 ]，有一簇isotopologue离子为m/z 1057.3，分配到质子化复杂[Ru（NOR）3 ]·H 。同位素多重性特征特征的的钌原子的存在，是一种多同位素（104ru（18.7%）、（31.6%）、101ru 102Ru（17%）、（12.6%）、100ru 99Ru（12.7%）、（1.88%）和98ru 96Ru（5.52%））[ 33 ]。米/值是一个，确认此片段的1个充电。有趣的是，在[茹（或）3 ]，最强烈的峰观察到的E中心的m/z 958.4和639.3及其同位素模式匹配与碳[ 33 ]。这种行为已经被我们早期的观察，为母体化合物[Ru（Cipro）3 ] [ 22 ]。这些峰被分配由气相物或三质子化形成的一价的物种（hnor3·H ）和二（hnor2·H ）分子的诺氟沙星，分别。扩张的峰为中心，在米/ 958.4和639.3可作为补充信息。

红外光谱的[Ru（NOR）3 ]（suplemental信息）显示在1633厘米minus;1强乐队，归因于吡啶酮upsilon;（C = O）。该upsilon;区域（COOH）是明确的，确定的协调等到钌离子。

其他重要的信息，从红外光谱对氟喹诺酮的钌离子的配位模式。盐能协调金属离子作为单齿或bidentaTE配体。在这种情况下，它可以螯合一个独特的金属中心，它可以作为一个桥梁之间的中心。的协调模式可以被识别的频率之间的差异对称和对称的RIC R–COO–组，即延伸，Delta;upsilon;（COOminus;）= [upsilon;（COO）作为–upsilon;（COO）] [ 40、41 ]。根据中本聪的[ 42 ]，当它大于164厘米minus;1羧酸组了单齿配位。当Delta;upsilon;（COOminus;）基本上小于164厘米minus;1，其螯合金属离子。最后，离子或桥接羧酸盐的特征Delta;upsilon;（COOminus;）约164厘米minus;1。

在我们的案例中，该upsilon;（COO）和upsilon;（COO）S波段在1578厘米和1383厘米1minus;minus;1，分别观察，屈服Delta;upsilon;（COOminus;）= 195厘米minus;1。这一观察结果证实了在图1的结构，其中提出了一种monodentated羧酸配位模式。

氟喹诺酮类药物的紫外–可见光谱显示300和380 nm的分配到N–pi;*之间的过渡特征吸收带。这陈，可能分解为两个“子峰”，然后出现一个差当氟喹诺酮类药物分子间氢键与水分子结合的特点（溶剂），当fluoroquino孤独酮C之间形成分子内氢键等=和羧酸-哦。第二最大为240和300 nm之间的观察（pi;–pi;*转换）由于其芳香环[ 43 ]吸收。

配合物的电子光谱[Ru（NOR）3水]（图3）显示在紫外区域的特征峰在273 nm（ε= 102000 L摩尔minus;1厘米minus;1）和334 nm（ε= 32100 L摩尔minus;1厘米minus;1）分配TOpi;–pi;* N *跃迁分别–pi;。值得一提的，一个会观察D–D和配体到金属的电荷转移带，它是观察模拟[Ru（环丙沙星）3 ] [ 22 ]。事实上，N–pi;*带比相应的带免费诺氟沙星观察更广泛，显示肩约370 nm。也许，尾部的N–pi;*过渡重叠由药物与金属中心的组合产生的转变。

众所周知，在280 nm激发促进人在约330–[ 44 ] 340 nm荧光发射的色氨酸和酪氨酸残基，其淬火研究HS是有用的一个与利益[ 6,7,19,24,45–47 ]药物相互作用。图4a显示一个代表性的情节由越来越多的[除了茹淬火HSA荧光（NOR）3 ]。在425纳米的乐队是UE在[茹固有发射（NOR）3 ]化合物。图4b显示–斯特恩Volmer曲线，从方程得到：F0=F frac14; 1 thorn; kqtau;0frac12; Qamp; frac14; 1 thorn; KSVfrac12; Qamp;

F0是在淬灭剂无荧光的HSA强度，f为校正荧光强度在存在的淬灭剂；[问]是猝灭剂的浓度；KQ是猝灭速率常数tau;生物分子；0是在淬灭剂没有biomole分子的平均寿命（10minus;8 s）和KSV是–Stern Volmer猝灭常数[ 32 ]。表1显示了值KSV（严厉的–Volmer曲线斜率）和KQ值，考虑tau;0 = 10minus;8 [ 48 ]对HSA的激发态的寿命值（船尾–Volmer曲线作为一种tau;0times;[功能淬火]可作为支持添加信息）。

的大小与KSV常数类似化合物[ 52 ] 46,49–文献数据吻合。随着温度的升高的KSV值的增加，其动态特征猝灭机理，也观察到32,44,45 ] [。然而，KQ值是一个数量比蛋白质的扩散系数的增加幅度（2times;1010 molminus;1minus;1），为静态猝灭和信号的贡献。为了增加更多的信息，这一讨论，为系统–[Ru HSA的结合常数Kb（NOR）3 ]计算。当分子独立地结合在一个大分子的等效位置上，自由和束缚分子之间的平衡是由方程：

F

frac14;

b thorn;

frac12;

amp;

eth; THORN;

log

F0 F

logK

n log

Q

3

其中kB是明显的结合常数之间的猝灭HSA和N是潜在的结合位点在HSA结构[ 53 ]数。

根据文献，系统在HSA是现KB值在104和106 molminus;1之间的范围，但通常这个值接近104 L 1 molminus;[ 44,46,47,49,50,52,54 ]。KB值低是指一个给定的化学物种和转运蛋白之间的相互作用较弱，导致血浆中较差的分布。相反，低浓度的高值反映KB血浆中游离的物种关系，意义与蛋白质相互作用的强[ 43 ]。

基于KB表2中显示的值，在幅度方面，我们的研究结果与文献[ 44,46,47,49,50,52,54 ]兼容。KB值的范围内观察到足够高，我们推断日在复合英镑可以有效地运血浆。除此之外，所有温度的

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