关于抗生素和镇咳药治疗由URTI引发的急性儿童咳嗽的前瞻性研究外文翻译资料

 2022-10-30 10:10

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关于抗生素和镇咳药治疗由URTI引发的急性儿童咳嗽的前瞻性研究

Alessandro Zanasi （1*）, Luigi Lanata（2）, Federico Saibene（2）, Giovanni Fontana（3） , Peter V. Dicpinigaitis（4）,Valentina Venier（2）and Francesco De Blasio（5）

摘要：

背景：病毒性上呼吸道感染(URTI)引发的急性咳嗽是促使人们向医疗服务人员求助的最常见的症状之一 。最近的医学文献强调，对患有URTIs的儿童不按比例使用抗生素，可能导致没有任何益处的副作用。虽然早期，抗生素处方增加了家长的满意度——尽管这并不恰当，但是URTIs主要是病毒感染且通常具有自愈性。因此，本研究的目的是分析与URTI相关的对症药（中枢性和外周性镇咳药）相比，抗生素在儿童咳喘人群中的有效性。

方法：这是一个针对需要儿科诊治咳嗽的330名儿童的前瞻性研究。咳嗽的严重程度、频率和类型被按基线评估并分为治疗后6天(镇咳药 n = 123，抗生素n = 89或二者组合n =38)和没有治疗方案的对照组(n = 80)两组。6天后咳嗽的治疗效果根据治疗结果、症状改善、病情没有改变或症状恶化来进行分析。研究评估对父母使用标准化的问卷进行处理。

结果：在使用镇咳药和抗生素治疗患儿之间，在治咳结果上存在明显的统计学差异。如果考虑外周性镇咳药，镇咳剂的镇咳效果显著比抗生素高（p lt;0.01）。无论是中枢性还是外周性镇咳药，对于用镇咳药治疗的儿童和接受抗生素和止咳药组合治疗的儿童来说，其镇咳效果是没有差异的。

结论：抗生素对由普通感冒引发的急性咳嗽通常是无效且不适用的。不适当地使用抗生素会引起不良副作用并提高抗生素耐药性产生的可能性。本研究结果表明镇咳药，特别是外周作用代谢物，是针对URTI引起的急性儿童咳嗽的有效治疗方案。

关键词：左旋羟丙哌嗪，咳嗽，抗生素，镇咳药，URTI，儿童

背景：

目前，致病菌的抗生素耐药性是对全球人类健康的重大威胁。此外，具有抗微生物活性的新分子的发现不能再与抗菌细菌通路的传播保持同步。所以国内和国际需要齐心协力采取策略来消除这一新出现的威胁[1]。抗生素耐药性的产生、扩大和传播的主要诱因是过度使用抗生素，尤其是在儿童群体中。特别令人关注的是对儿童在治疗上呼吸道感染（URTIs）和流感样疾病方面的过度用药。

URTI，是在初级治疗阶段最常见的急性问题，是由病毒[2,3]引起的最常见的病症，因此不需要抗生素[4-6]。然而，尽管有强有力的证据表明URTIs具有自愈性，但报道显示，URTI仍是全球抗生素滥用的重要原因[7,8]。甚至，一些细菌性疾病（如中耳炎和鼻窦炎）也有自愈性，而抗生素疗法并不被推荐用来改善病情[9] 。

导致URTIs患儿抗生素使用不当的一个重要因素就是难以做出可靠、快速的临床诊断。事实上，区别流感病毒和细菌感染之间临床特性是医生面临的的主要挑战。此外，医生可能会开抗生素以应对父母们的期望。一项针对600多名儿科医生的调查显示，96%的人被患儿父母在不必要的情况下要求使用抗生素[10]。

URTI或普通感冒是急性咳嗽最常见的诱因，从最近的咳嗽开始，最多持续3周。为治疗急性咳嗽，对症的柜台计量处方药(OTC)，如镇咳药或粘膜炎药物，经常被推荐为一线介入药物[11]。

主要的两类可用于治疗儿童咳嗽的镇咳药物：中枢性咳嗽抑制剂（可待因、右美沙芬和氯哌斯汀）和外周性镇咳剂，比如左旋羟丙哌嗪，一种作用于周围神经层反射（感觉C纤维）的非阿片类咳嗽抑制剂和一种呼吸道内感觉神经肽的调节剂[12]。因此，为了分析与对症药物相比抗生素改善或消除URTI引起的咳嗽的有效性，我们对患有URTI和咳嗽的儿童用镇咳药或抗生素或二者组合来作对症治疗的不同效果的前瞻性研究中所收集的数据进行了分析。

方法：

这项研究是对2012年进行的观察性研究中收集的数据的分析[13]。 它的对象是从2010年2月1日至4月30日之间的，需要在儿科就诊，近期（le;3周）患上由URTI引发的急性咳嗽的儿童。

研究评估通过由意大利咳嗽研究学会的科学委员会制定和批准的标准化小儿咳嗽问卷（PCQ）进行。PCQ由两个不同部分组成。

关于咳嗽类型（干性、排痰性、混合性）、频率、持续时间和严重程度（定义为：如果不干扰常见的日常活动，则为轻度；如果偶尔干扰常见日常活动，则为中度；如果严重干扰日常活动和夜晚睡眠，则为重度）的基线评估由第一次考察期间访谈过父母和/或病人的儿科医生确定，并据此编写了PCQ的第一部分，规定了最适合的咳嗽治疗方法。

在第一次考察后6天，PCQ被交给孩子的父母完成第二部分。依据治疗结果（咳嗽消失）、病情改善（仅少数偶发性咳嗽症状）、无症状改变或咳嗽恶化（更频繁和严重的咳嗽），进行治疗档案管理和自我评估治疗结果。

医师收集患者在第一次考察后1周填写的问卷。任何不良反应都要注明。

根据本研究的目的，已被选中进行分析的患者问卷调查要报告具体治疗类型；特别是抗生素或止咳药，抗生素和镇咳药组合，以及无药理治疗的对照组。

统计：

连续变量表示为平均值 /-标准偏差。分类和离散变量表示为频率和百分比。差异使用chi;2检验，对分类和离散变量进行测试（Yates校正为2x2表）。使用方差分析（ANOVA）来分析以下两个参数之间的差异：年龄（表示为年数）和咳嗽持续时间（以天为单位）。

采用多态逐步逻辑回归分析治疗方案与咳嗽类型（排痰性，混合性或干性），发作频率（偶尔，频繁或连续）和严重程度（轻度，中度，重度）之间的相关性。

结果：

咳嗽的流行病学和临床研究结果

这个分析总共评估了受URTI影响的330名儿童。 临床资料包括第一次考察期间的发作频率，严重程度和在PCQ上记录的咳嗽类型。表1和表2列出了根据不同治疗类型区分的患者的基线特征。

注释：表一，表示的是根据治疗类型确定的病人基线特征。

其横坐标分别是：抗生素（89人）、镇咳药（123人）、混合用药（38人）、不用药（80人）、显著性水平；

其纵坐标分别是：年龄（按年计）和平均值（从小到大），咳嗽持续时间（按日计）和平均值（从小到大），咳嗽类型（下面分为排痰性、干性、混合性），咳嗽程度（下面分为轻度、中度、重度），咳嗽频率（下面分为偶尔、经常、连续），是否有并发呼吸系统疾病，是否是第一次咳嗽。

表二，表示根据镇咳药种类确定咳嗽的基线特征。

其横坐标分别是：中枢性镇咳药（44人）、外周性镇咳药（79人）、显著性水平；

其纵坐标分别是：咳嗽类型（下面分为排痰性、干性、混合性），咳嗽程度（下面分为轻度、中度、重度），咳嗽频率（下面分为偶尔、经常、连续）。

咳嗽的治疗方案

八十九名儿童（27％）接受抗生素治疗；三十八名（12％）儿童接受抗生素和镇咳药联合治疗：给予中枢性镇咳药（可待因或氯哌斯汀）16例（5％），外周性镇咳药（左旋羟丙哌嗪）给予22名儿童（7％）。四十四名和七十九名儿童分别接受中枢性或外周性镇咳药（13％和24％），没有抗生素。八十个孩子（24％）没有采取药物治疗（图1）。

注释：研究中儿童的治疗类型：无治疗24%，抗生素27%，抗生素 中枢性镇咳药5%，仅中枢性镇咳药13%，抗生素 外周性镇咳药7%，仅外周性镇咳药24%。

治疗结果和接受的治疗类型之间的相关性

51%的使用镇咳药的患者的咳嗽有所改善，41％的患者报告咳嗽消除，7％的患者报告症状没有变化（图2）。

接受外周性镇咳药的患者（左旋羟丙哌嗪），49％报告咳嗽有改善，47％报告了咳嗽消除，4％报告咳嗽症状没有变化。在接受中枢性镇咳药小组里的儿童，54.5％报告咳嗽改善，29.5％报告咳嗽消除，14％的人症状没有变化，6％报告症状恶化（图3）。

用抗生素和镇咳药组合治疗的患者中有53％报告咳嗽症状改善，37％的孩子报告咳嗽消除。 8％的患者没有任何变化，3％报告病情恶化（图2）。

研究用抗生素加上左旋羟丙哌嗪治疗的患者，54.5％表示他们的症状有所改善，45％报告咳嗽消除。在接受抗生素和中枢镇咳药物组合疗法的患者组中，50％报告症状改善，25％报告咳嗽消除，19％的患者咳嗽没有变化，6％的患者症状恶化（图3）。

可以了解到在用抗生素治疗的患者中，63％的人报告症状有所改善，24％的人咳嗽消除，13.5％的人病情没有变化（图2）。

在用镇咳药治疗的患者和用镇咳药与抗生素联合治疗的患者之间，咳嗽的治愈率没有统计学差异（chi;2 = 0.053; p = NS）。

比较用止咳药和抗生素治疗的儿童这两者发现，它们在治愈咳嗽方面存在有统计学意义的差异（chi;2 = 5.99; p lt;0.05），这支持镇咳药物。

分析中枢性和外周性镇咳药之间的区别发现，单用外周药（左旋羟丙哌嗪）或抗生素治疗二者之间，使儿童咳嗽消除的差异是有统计学意义的（chi;2 = 8.998; p lt;0.01），这支持左旋羟丙哌嗪。当仅考虑基线上严重咳嗽的儿童时，这个结果没有改变（chi;2 = 8.928; p lt;0.01）。恰恰相反，在用中枢性镇咳药或抗生素治疗的儿童中，咳嗽的治愈率在统计学上是没有显著性差异的（chi;2 = 0.280; p = NS）。

所有统计分析结果见表3和表4。

讨论：

介入策略对于减少在儿科初级保健中急性咳嗽治疗过程中的抗生素错用和过度使用是必要的，包括推广其他有益方法，如能改善URTI相关症状的药物治疗。尽管有证据显示绝大多数URTI患者有病毒来源，但在儿科URTI治疗中使用抗生素仍然存在争议。此外，即使URTIs是由细菌引起的，不使用抗生素也能解决咳嗽问题的概率还是比较高[的14]。 由于咳嗽通常是导致URTI患者不适的主要原因，因此使用镇咳药物进行对症治疗似乎是治疗这种病症的合理方法[9]。

不过，从调查表的分析我们可以看出，在接受URTI症状的药物治疗（76％）的儿童组中，有一半人用或不用含有止咳药处方的抗生素，38.5％的人服用外周性或中枢性镇咳药。

我们研究的一个和临床相关的重要发现是，将接受抗生素和止咳药组合治疗的儿童与仅用镇咳药治疗的儿童相比，两者咳嗽治愈的百分比之间没有统计学意义上的差异。此外，用止咳药治疗的儿童中的咳嗽治愈率显著高于用抗生素治疗的儿童。经过一周的治疗后，我们还观察到左旋羟丙哌嗪相比抗生素，能更显著地治疗咳嗽。

此外，如果仅考虑基线上严重咳嗽的儿童，这个结果没有改变。

总而言之，这些发现证实了使用抗生素没有什么益处，在对症治疗与URTI相关的咳嗽时可能没有必要使用，这也符合之前的报告[15]。报告也提及，伴有URTI的急性湿咳的治疗，在儿科环境中借助抗菌疗法并不优于使用吸入性粘膜炎治疗药物。

我们研究的主要限制是其观察性设计，因此缺乏治疗随机化、患者和结局评估者之间的陌生性以及在基线治疗组中的同质性。然而，我们想在现实生活中的儿科环境里对与URTI有关的急性咳嗽的治疗进行评估，还比较了目前使用的两种主要治疗方法的疗效：抗菌药物vs镇咳治疗。

最后，我们另一个可能的局限是缺乏URTI的微生物学特征。然而，在URTI的存在下，一般是不建议对儿童咳嗽的治疗过程进行微生物检测的[15,16]。此外，我们建议采取没有抗生素或添加延迟抗生素作用的处方的策略[15,17]。

结论：

我们的观察结果表明，与URTI相关的急性咳嗽的治疗，可以通过单独的症状治疗，即使用中枢性或外周性镇咳药物治疗来有效地缓解或治疗病情。而且，与采用镇咳药和抗生素联合疗法相比，只使用对症治疗的镇咳药也能产生相同的临床效果。根据目前的研究结果，左旋羟丙哌嗪似乎是缓解咳嗽的最有效选择。鉴于以前公布的左旋羟丙哌嗪治疗咳嗽的有效性[12,18,19]和左旋羟丙哌嗪的相对安全性[18,20]，这些结果进一步证明左旋羟丙哌嗪可以用于治疗与URTI相关的急性小儿咳嗽。进一步来讲，针对儿童的大型随机临床试验本就应该是为了确认在这项观察性研究中所使用的止咳药物的有效性。

利益竞争：

这项研究是在Dompeacute;farmaceutici慷慨无私的支持下才顺利完成的。Lanata，Saibene和Venier是Dompeacute;farmaceutici医学部门的员工。Dompeacute;farmaceutici是一家生产左旋羟丙哌嗪并使其商业化的公司。

Dicpinigaitis曾担任Dompeacute;的顾问。

De Blasio通过国家的Dompeacute;Farmaceutici SpA的大公无私的教育补助，已经成为国际咨询集团的成员，正式进入一个蜚声海外的的国际会议。

Giovanni Fontana从Menarini公司、埃德蒙制

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