可生物降解的水溶性化合物和有醛基羧基的电活性多聚糖交联剂在生物医药方面的应用外文翻译资料

 2022-10-30 10:10

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可生物降解的水溶性化合物和有醛基羧基的电活性多聚糖交联剂在生物医药方面的应用

摘要

我们发现苯胺四聚体接枝氧化海藻酸钠多聚糖交联剂的表征和化合物中含有大量的醛基羧基基团。我们论证了这种共聚物有如下特性：在任何PH下都可溶于水并且具有生物降解性，电活性和非细胞毒性；它可以在外表面自组装成为纳米级高活性功能团；他可以交联氨基和氨基化合物，例如明胶制作水凝胶，并且材料也因此具有了电活性。这种共聚物有生物医药方面的潜在应用，例如组织工程学、药物传输和神经探头这些需要电活性的领域。

引言

电活性聚合物因其大部分具有生物相容性而吸引了生物医药方面的大量关注，并且很多组织包括骨骼、神经、肌肉（例如心脏）都对电刺激较为敏感。此外细胞的连接、移动、增殖和分化都可以被电活性聚合物控制（无论有无电刺激）

即使电活性聚合物例如聚苯胺、聚吡咯和聚噻吩在生物医药领域的用途如组织工程学、生物传感器、神经探针以及药物传输方面已得到广泛开发，但是这些聚合物的很多缺陷还是限制了它们的应用。例如，它们在溶剂中较差的溶解性会导致加工困难。此外，因为它们具有不可降解的性质，这些电活性聚合物会在人体内停留很长时间，并且会因此产生慢性炎症且需要外科手术。

为了解决这些问题一些新的电活性聚合物被设计并合成出来以迎合生物医药方面的应用，特别是体内组织工程学。相比于传统的传导聚合物，这些新型聚合物具有更好的溶解性和生物降解能力。总的来说，大部分这些新型高聚物包含两部分：传导聚合物的低聚物和可降解的增溶取代基。低聚物的部分提供电活性，可降解的增溶取代基部分改善降解性和溶解性。那些低聚物不仅具备相似的电活性行为从而引导聚合物，并且因其具有较低的分子量使得它们更容易被处理，被巨噬细胞吞噬，被肾脏清除。

有两种方式将低聚物和可降解的增溶取代基连接。第一种是将导电低聚物和可降解水溶性基团连接形成直链嵌段共聚物。例如：Rivers等通过具备羟基基团的传导性吡咯-噻吩齐聚物和己二酰氯缩合成生物可降解电导性聚合物（BECP）。BECP表现出良好的水溶性和可加工性。BECP可以被人体自带的酶通过表面侵蚀生物降解。BECP膜对成神经细胞瘤乌苏并且可以协助细胞粘附和增殖。此外，黄教授曾综合了两种共聚物：聚L-丙交酯和苯胺五聚体。合成的聚合物包含了苯胺五聚体的导电性和聚L-丙交酯的水溶性以及生物降解性。这些共聚物已被证明没有细胞毒性。当聚合物被运送到细胞中时，他们的增强细胞粘附，增殖，分化。此外，郭等人准备了含有苯胺三聚体和粘着精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸低聚肽循环新型活性生物材料。他们发现这种材料可以增强PC12嗜铬细胞瘤细胞的去附着和增殖，并且即使没有神经生长因子（NGF）也可以刺激PC12细胞中神经自发形成。

第二个是将低聚物引入到可溶和可生物降解的聚合物与其形成接枝共聚物支链。 基于这种方法，Hu等人合成了由壳聚糖（CS）的共聚物NHS覆盖的AP。[11] 他们验证了共聚物溶于酸性水溶液的性质，并具有电活性和生物降解性。体外细胞实验证明共聚物可以促进粘附，分化和大鼠神经元嗜铬细胞瘤PC-12细胞的生长。

尽管在这个领域已经取得了很大的进步，但是这些聚合物中的大部分仅溶于强极性有机物溶剂，这可能会导致一些问题，如环境污染和毒性（特别是体内）。对于个问题，我们在这里合成了一种新型的聚合物含有四苯胺和部分氧化的钠藻酸盐，我们的数据表明这种共聚物具有很好电活性，生物降解性和任何PH下的水溶性，无细胞毒性。该共聚物是两亲性的并自己组装成核-壳纳米粒子。此外，它具有许多醛基和羧基，醛基和羧基进一步的使这种共聚物更容易与具有氨基和氨基转移基团的聚合物通过形成希夫碱或酰胺通过碳二亚胺化学或静电相互作用。结果，该共聚物可以用作一种交联剂与氨基和氨基衍生物交联材料以形成水凝胶，或可以进一步改性作为用于特殊生物医学应用的特殊生物分子。这种电活性共聚物在生物医学中的药物递送领域，神经探针，生物传感器，注射组织工程水凝胶支架等需要电活性的领域具有潜在价值。

实验部分

材料：海藻酸钠（A2033）和N-苯基对苯二胺（241393）购自Sigma-Aldrich。 苯肼获自上海三爱思化学试剂有限公司中国。 其他试剂均购自广州化学试剂厂。 所有化学品都按原样使用。

仪器仪表

红外光谱是使用TG-209 / Vector-22光谱仪获取。记录 HNMR光谱是使用Varian INOVA500NB光谱仪。元素分析结果是通过元素分析仪（Elementar Co.，Germany）获得。平均分子质量是通过凝胶表征重均分子量渗透色谱仪（GPC，Waters 515/410，USA）获得，条件是超级凝胶250柱和去离子水作为溶剂，0.1摩尔每升 NaCl作为流动相，标称流量为0.6mL每分钟，在40℃下，并用一台校准仪器聚乙二醇（PEG）标准品。

UV-Vis光谱是在UV-2501PC分光光度计上测得，样品溶液的粘度是在磷酸盐缓冲溶液（PBS）中（20mg/mL ，pH = 7.4）用粘度计在37℃下测定。进行循环伏安法（CV）是在IM6E电化学工作站（德国Zahner Elektrik）中使用Hg / Hg2Cl2作为参考，以 Pt微电极（F = 0.8mm）作为工作电极完成的。电导率使用电导率仪（广州中国半导体材料研究所）。动态光在Zeta电位上进行散射（DLS）分析，使用分析仪（Brookhaven Instrums Corp.，USA）测得光源为658nm。

多醛海藻酸钠（MASA）的合成

多醛醛酸海藻酸钠（MASA）由Balakrishnan等人改性。藻酸钠（SA，50.00g，0.25mol单体单元）在搅拌下分散在乙醇（250mL）中，并将偏高碘酸钠（NaIO4，21.60g，0.10mol）在水（250mL）中，添加至悬浊液。将混合物在黑暗中搅拌在室温下搅拌2小时。 2小时后，将乙二醇（5.64mL，0.10mol）加入到搅拌的混合物中以停止反应。搅拌0.5小时后，将反应溶液加入乙醇（1L）使其沉淀。通过真空过滤收集沉淀物，在真空中干燥，用蒸馏水透析24小时，冻干，得到MASA（20.10g）。将其水溶液与斐林试剂反应生成红色沉淀的氧化亚铜，这表明MASA中存在醛基。醛基的含量和氧化度（定义为氧化单体单位在海藻酸钠中的百分比）赵和海德尔通过盐酸羟胺和氢氧化钠电子滴定法测定来描述。不同程度的氧化可能通过NaIO 4与单体单元的不同进料摩尔比获得的SA。 MASAin溶液的特性粘度为0.1 mol/ L,通过乌氏粘度计测定NaCl溶液（2mg/mL）在30℃的粘度。

白细胞介素的制备

苯基/氨基封端的四苯胺（LE TA）苯基/氨基封端的四苯胺的白底胶碱基形式（LE TA）通过化学氧化偶联法制备，陈等人简要介绍了氨溶液和硫酸盐（5.5g，24mmol）滴加在冰冷的丙酮混合溶剂中（25mL）和水（25mL）的混合物在30分钟内，将N-苯基对苯二胺（PPDA，5.5g，30mmol），丙酮（250mL）和2mol/L盐酸（HCl，200mL）在0℃下剧烈搅拌。将溶液搅拌另一份在0℃下4-5小时，以制备四苯胺的翠绿酸盐（EM TA）。EM TA用0.5 mol/ L 氢氧化铵（300mL），并使用降低至白色叶绿素（LE）碱基形式苯肼（10mL）作为还原剂。 LE的粗固体通过用含有乙醇的重结晶纯化TA活性炭产生浅灰色粉末（3.5g）。 UV-Vis（nm）：319; IR：3460,3380,3200,1598,1510,1310,1170，825，748，695，509）;元素分析C24H22N4：计算值C 78.69，H 6.01，N 15.30;实测值：C 78.42，H6.06，N 15.14

四苯胺 - 接枝多醛的制备

海藻酸钠（MASA-TA）的典型合成实例。MASA（42％的氧化度，1g，4.24mmol醛基）溶于蒸馏水（10mL）中。将二甲基亚砜（8mL）滴加到搅拌的MASA溶液中。搅拌后10分钟，将LE TA（1.55g，4.24mmol）的N-二甲基甲酰胺溶液（6mL）加入MASA，并在50℃下在氮气保护下继续搅拌4小时。4小时后，将混合物通过G4在减压下过滤砂漏斗，将滤液缓慢倒入冰冷乙醇中（100mL）中，剧烈搅拌直至析出。将混合物在-20℃保存过夜，然后离心7分钟通过真空过滤收集沉淀物，在40℃下真空干燥6小时。粗制固体用按照以下步骤：在蒸馏水（20mL）中溶解，真空用G4砂漏过滤，用冰冷乙醇沉淀，离心，真空过滤，并在40℃下真空干燥。的MASA-TA的产量为0.59g。反应时间和进料的影响移植物中MAAA含量，LE TA与醛基摩尔比反映了MASA-TA中的TA。

四苯胺 - 接枝多醛的表征

海藻酸钠（MASA-TA）化学结构由IR和HNMR分析。重量元素百分数（C，N和H）用元素测量分析仪测定，MASA-TA溶液使用UV-Vis光谱进行确认成功合成的MASA-TA，并探讨其自身掺杂的性质，是可逆的掺杂/去掺杂。溶液的电化学行为MASA-TA（0.05g/mL ）1mol 将1升HCl电解液循环范围为0.2〜1.0V，电化学工作站扫描速度为20〜100mV /s。 为了确定电导率，从TA粉末制备薄膜（0.5mm厚）MASA-TAby IR waferer，测量电导率使用了电导率仪的四点探针技术。

接枝四苯胺含量的测定

（TA）在四苯胺 - 接枝 - 多醛钠藻酸盐（MASA-TA）MASA-TA中TA的含量由元素测定分析，其中C是MASA-TA中移植物TA的重量含量，N是含量从MASA-TA中的元素分析，14是氮的原子量，4是原子数的一个TA中的氮，366是TA的分子量

　　水溶性

　　通过以下方法测定MASA-TA的水溶性程序：将多余的MASA-TA溶于蒸馏水中过饱和溶液，用康宁过滤溶液注射器过滤器（0.45mm孔径，Sigma-Aldrich），取1mL滤液用移液器并在60℃下干燥至恒定重量。

　　四苯胺 - 接枝多醛的自组装

蒸馏水中的海藻酸钠（MASA-TA）四苯胺接枝多醛海藻酸钠（MASA-TA-20）（20表示MASA-TA中移植物TA的重量含量为20％）在室内缓慢磁力搅拌溶解于蒸馏水中温度保持12小时，得到溶液（0.5mg/mL，pH = 7.0）。在4℃保持2天后，将溶液用于DLS测量和透射电子显微镜（TEM）观察。通过重复制备TEM的样品以下程序四次：一滴上述解决方案在由碳覆盖并保存在coper网格上1-2分钟，然后将滤网用滤纸和空气吸干干燥1分钟;之后，滴加1％磷钨酸（染色溶液）沉积在网格上并保持1.5分钟，然后将网格吸干并干燥。样品后完全干燥。

　　聚合物的体外降解

对MASA和MASA-TA的生物降解进行了评估随时间监测其溶液的粘度变化。样品溶液在0.5 mol／L PBS（20mg/mL ，pH = 7.4）在37℃的水浴中温育，测定粘度由Ubbelohde粘度计设计的时间间隔。 的聚合物的重均分子量及其最终值降解产物由GPC确定。将生物降解保持平台期的产品（粘度保持恒定）体外细胞进行毒性实验。

四苯胺 - 接枝多醛海藻酸钠（MASA-TA）将凝胶交联凝胶1mL具有不同含量移植物TA的MASA-TA溶液0.1摩尔 L 1将十水合四硼酸钠（0.10g/mL ）加入到蒸馏水中的1mL明胶溶液（0.15g/mL ），在37℃下磁力搅拌。记录形成的凝胶停止搅拌棒所需的时间。

　　体外细胞毒性研究

TA，MASA，MASA-TA不同溶液的影响移植物TA的含量及其在细胞上的降解产物通过3- [4,5-二甲基噻唑-2,5-二酮二苯基四唑溴化物（MTT）测定，所有样品均使用前灭菌1.5小时。培养基含有RPMI1640（Sigma），10％胎牛血清（FBS）和100U/mL青霉素 - 链霉素。 BEL7402细胞（人肝癌癌细胞）接种在96孔微量测定板中（1〜104℃）细胞/孔）在200ml培养基中通过八通道吸移并在37℃下在潮湿的5％二氧化碳中温育。孵育过夜后，除去培养基，细胞用PBS冲洗，和不同量的培养基将样品引入孔中。进一步孵化后24小时，取出培养基，用PBS冲洗细胞两次，加入200ml新鲜培养基。再培养24小时，加入20ml MTT溶液（5mg/mL）添加到每个孔。 4小时后，用200ml DMSO更换MTT溶液。将板进一步孵育，在室温下保持20分钟，摇匀2分钟，并进行光学测定孔的密度（OD）在ELISA板上测定492n。毛绒被保持无细胞减去背景吸光度，即培养物的空白对照介质或样品溶液。用培养基处理的细胞仅作为负面控制。细胞活力由以下等式：其中ODsample表示处理的细胞的光密度样品溶液减去样品的背景吸光度。OD负表示处理的细胞的光密度培养基减去培养物的背景吸光度中。

结果与讨论

四苯胺（TA）接枝的合成多醛海藻酸钠（MASA）共聚物（MASA-TA）四苯胺接枝多醛海藻酸钠（MASATA），具有水溶性，生物可降解和电活性多糖交联剂，通过三个步骤制备。第一步，通过温和氧化处理，偏高碘酸钠破裂糖醛酸中邻二醇之间的碳 - 碳键藻酸钠的残留物并产生两个醛团体因此藻酸钠与多醛基团（MASA）成立。钠中的醛基

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