推进药品质量：美国 FDA 药品质量办公室的科学与研究综述外文翻译资料

 2022-11-11 11:11

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推进药品质量：美国 FDA 药品质量办公室的科学与研究综述

摘要：

围绕药品质量的失败，特别是在产品制造问题和设施修复，在美国药品短缺和产品召回占了大多数。重大的科学进步促使建立监管模式，特别是在生物仿制药领域，精密医学，组合产品，新兴的制造技术，并使用现实世界的数据。医药制造日益全球化，促使人们需要更有效的监控系统来监控产品质量。此外，越来越多的审查和加速审批途径提供了一个驱动力，以便有限的监管资源更高效。为了解决这些挑战监管，药品质量办公室（OPQ）在 药物评价和研究中心（CDER）在美国食品和药物管理局（FDA）港口核心区，支持药品质量审核、检查、监督、规范严谨的科学研究计划和政策的发展。科学研究是基于风险的质量评估新药物，仿制药、非处方药的基础，包括生物仿制药和生物技术产品。这是对 OPQ中的科学和研究活动的概述，其支持确保安全，有效和高质量的药物可用于美国公众的使命。

关键词：药品质量 监管科学 新兴技术 质量标准 政策

目录

1. 绪言 ................................................................................................................................. .............................................................................. 391

2. 制造科学与创新.............................................................................................................................................................................................392

2.1 小分子药物的制造与控制................................................................................................................................................................ 392

2.2 生物技术产品的制造与控制 .................................................................................................................................................. 393

3. 药品质量标准 .......................................................................................................................................................................................... 394

4. 复杂的混合物和生物制剂的先进特性 .......................................................................................................................................... 394

5. 复杂制剂和剂型的物理化学表征 ...................................................................................... .......................................................... 395

6. 后市场产品质量与公共卫生问题 ...................................................................................................................................................... 396

7. 免疫原性和免疫学...........................................................................................................................................................................................397

8. 将生物标记和药物属性与安全性和有效性联系起来 ..................................................................................................................... 398

9. 总结....... .......................................... ...................................................... ........................................................................................................... 400

参考文献........................................................................... ...................................................... ......................................................................... 400

缩写：ADF，滥用威慑制剂; API，活性药物成分; T-DM1，Ado-Trastuzumab Emtansine; ADC，抗体 - 药物偶联物; CDER，化学，生物学，放射性/核和移植感染性疾病; CMC，化学，制造和控制;DMD，杜氏肌营养不良; DLS，动态光散射; FDA，食品和药物管理; FTIR，傅里叶变换红外光谱; GA，格拉默乙酸盐; IVIVC，体内/体外相关; MHC，主要组织相容性复合体; MVDA，多变量数据分析; NMR，核磁共振; OBP，办公室生物技术产品; OPQ，医药质量; OTR，自我审查和研究; PAT，过程分析技术; QbD，质量设计;SLEP，保质期扩展程序; TNF，肿瘤坏死因子; VLP，病毒样颗粒。

*相应作者。

电子邮件地址：sau.lee@fda.hhs.gov（S.L. Lee）。

http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.10.038

0378-5173/Published by Elsevier B.V.

1、绪言

十多年来，药物评价和研究中心（CDER）在美国食品和药 物管理局（FDA）遵循药物发展现代化的愿景制造以提高产品 质量（FDA，2004）。在相同的时间跨度上，存在越来越多的 挑战关于药物短缺和反映失败的召回制药质量。近三分之二 的药物短缺可以归因于质量失败，特别是由于设施中的问题 补救和产品制造（FDA，2013b）。此外，行业和立法者越来越 仔细地审查，加上更大的参与和对话的愿望监管机构，行业和 患者。与此同时，主要的技术和科学进步都面临挑战现有监管 模式。这种进步已经影响生物仿制药，精密医学，组合产品， 新兴制造技术和现实世界数据的使用。

药品制造业正在全球化，凹陷的步伐，使产品质量监控更多具有挑战性的。此外，有压力实施新的监管要求（例如，加速审批途径）有限的资源。加强面部药品质量的现在和未来的挑战，FDA 建立了办公室 2015 年 1 月 11 日，CDER 内的药品质量（OPQ）（Yu 和 Woodcock，2015）。科学和研究计划在 OPQ 内建立以支持 FDA 的使命和优先事项与药品质量有关（FDA，2013a）。科学与 OPQ 的研究形成了基于风险的质量的基础评价，包括审查，检查和监督，以及用于所有药物的质量相关标准和政策制定产品领域新药，仿制药，非处方药，和生物技术品。在这次审查，OPQ 科学和研究包括：（i）测试和科学调查帮助药物质量评价的方法和数据，以及（ii）积极研究科学工具的发展评价安全性，性能和质量的方法产品。

有一个授权更好地利用科学和研究通过改善获得安全，有效的方式促进公共卫生高质量的药物。从产品质量的角度来看，FDA要求科学研究跟上快速发展的步伐技术和日益复杂的FDA监管产品。例如，自OPQ的黎明以来，已经看到了批准新制造模式的产品包括第一3D印刷产品（Norman et al。，2016）前三个生物仿制药（FDA，2016b; Holzmann等，2016; von Schaper，2016）第一使用连续制造的新药产品（顶点，2015），和首先从批处理切换到连续过程为以前FDA批准的产品（PharmaTech，2016）。 OPQ科学和研究帮助FDA，一旦被认为是潜在的创新障碍，积极推动和支持新技术范例有潜力提高整体药物制造质量和可靠性（Yu et al。，2016）。的获得的信息支持审查和检查，以及加快新药和生物技术包括生物仿制药。

OPQ被定为超级办公室表示多个办公室在其职权范围内运作（图1）。在这个组织下结构，OPQ可以整合科学和研究调查结果，审查，检查和监督产品生命周期。OPQ的实验室-建立在生物技术产品办公室（OBP）和测试办公室和研究（OTR)-执行任务导向，协作基于实验室的科学和研究活动来支持制定科学标准和政策安全和有效质量的药品。OPQ还与其他合作中心和利益相关者（如学术界)进行研究提高药品质量。这些努力共同建设评价和监测能力，解决任务关键的科 学事务，并保持一种状态研究准备，预期FDA需要，同时允许快速响应紧急的监管问题。有七个关键领域在OPQ的科学和研究组合中:

  • 制造科学与创新。
  • 药物质量标准。
  • 复杂混合物和生物制剂的高级表征。
  • 复杂制剂和剂型的物理化学表征.
  • 免疫原性和免疫学.
  • 上市后产品质量和公共卫生问题。
  • 将生物标记和药物属性与安全性和有效性联系起来。科学在这些领域的进步直接影响建立明确科学的标准和政策一 致的产品质量评价。这样的进步也便于风险决策涉及到产品质量的产品安全和功效。OPQ研究最近：
  • 知情的监管指导文件（FDA，2014），产品审查/批准（Anderson 等，2015; Holzmann 等，2016），和国会证词（Throckmorton，2015）;
  • 提供科学标准（FDA，2016c）;
  • 测试和筛选产品导致消费者警报（FDA，2016e，f）。

FDA的这些七个核心领域的科学和研究结果，满足公共卫生挑战的能力更多地描述详情如下。

图1

图 1. CDER药物质量办公室（OPQ）的组织。 在OPQ的职权范围内有一个直属办公室和八个分支办事处。 直属办公室由提供行政服务的计划管理分析人员（PMAS）和协助科学活动的科学和研究人员（SRS）组成在OPQ内。 OPQ的科学研究工作的治理是OPQ的研究评审协调委员会的使命，它支持，促进，优先考虑和资金OPQ实验室研究将对审查和政策决定产生影响。 委员会成员来自OPQ的直属办公室和8个分支办公室。

2.制造科学和创新

数据显示药物短缺和产品召回通常与产品或设施质量的缺点 有关（FDA，2013b）。为了主动解决这些问题，它变成对于制 造技术的发展越来越重要并带来灵活性，灵活性和稳健性的制 造药品制造和现代化与其他制造业（例如半导体，化学品和石 油）（Rockoff，2015）。需求对于制造技术的进步与两者都有 关系药物和药物产品以及两种小分子药物和生物技术产品。 FDA 准备进行评估的新技术通过最近成立的FDA新兴技术计划（FDA， 2015a）制造科学和研究，包括高级分析或过程分析技术，过程 建模和模拟，和先进的制造方法（例如，3D打印和连续制造）。

2.1 小分子药物的制造和控制

批量制造是主要的方法生产小分子药物（即药物和药物）定型剂型）。然而，通常不足系统了解批处理过程，特别是与尊重制造规模，特别是更多复杂的单元操作。解决问题制造科学的研究工作侧重于改进对过程参数影响药物产物的理解关键质量属性跨越多种批处理。

认识到当前批量制造的局限性过程（例如，难以按比例放大，由于的总的处理时间长中间体的储存和

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