新型苯基哌嗪衍生物的稳定性研究外文翻译资料

 2022-12-28 03:12

新型苯基哌嗪衍生物的稳定性研究

Monika TARSA1, Małgorzata STAREK2*, Monika DĄBROWSKA2, Marzena BARAN1, Agnieszka CZARNY3, Marek CEGŁA1

1Department of Organic Chemistry,

2Department of Inorganic and Analytical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Jagiellonian University Medical College, 9 Medyczna St, 30-688 Krakow, Poland,

3Department of Organic Chemistry, Faculty of Chemistry, Jagiellonian University Medical College, 3 Ingardena St, 30-060 Krakow, Poland

*E-mail:m.starek@uj.edu.pl

摘要

N-苯基哌嗪类化合物是一大类化学物质，由于分子结构体积小和较好的亲脂性质，它们中的一些具有较强的穿过血脑屏障的能力。这类化合物显示出有趣的生物活性谱。药物的化学稳定性在很大程度上决定药物的质量，影响安全性、有效性和储存条件。活性化合物具有多种分子结构，并且易受许多可变降解途径的影响，例如水解、氧化、光降解、异构化、消除、脱水和与其他物质的相互作用。水解降解过程是最常见的化学结构的破坏性过程之一。它取决于各种条件，例如温度、pH和物质的化学性质。本研究的目的是研究2-[（4-苯基哌嗪基）甲基]-2,3-二氢-5H-[1,3]恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮的稳定性测试，一种新的苯基哌嗪恶唑并吡啶衍生物。基于动力学参数和色谱方法的鉴定产物，探讨了其化学降解的可能途径。

关键词：N-苯基哌嗪；稳定性；分光光度法；色谱法

正文

芳基哌嗪潜在结构是存在于许多生物活性化合物中的非常流行的化学结构，包括具有治疗意义的药物和无数在药理筛选阶段下的化合物。芳香区域与哌嗪的正离子氮结合，满足在哺乳动物组织中起重要生理作用的各种蛋白质靶中发现的结合囊的结构要求。

N-苯基哌嗪化合物结构是一大类的化学物质，由于其分子的体积小和较强的亲脂性，它们中的一些具有较强的穿过血脑屏障的能力。因此，一些N-苯基哌嗪衍生物能够促进中枢神经系统的活性，并用于治疗各种精神障碍，包括焦虑症、阿尔茨海默氏症和抑郁症[1-2]。此外，许多具有N-苯基哌嗪部分的化合物被广泛用作对抗与心血管系统有关的疾病的临床药物[3]。这组衍生物已显示出作为驱虫剂、结核抑制化合物和抗运动病化合物的有效应用[4-7]。正如已经证明的，该化合物显示出有趣的生物活性谱，是一个非常活跃的研究领域。苯基哌嗪衍生物的活性主要取决于与G蛋白偶联受体的相互作用，包括腺苷、肾上腺素能、5-羟色胺能和多巴胺能受体[8-11]。已知苯基哌嗪衍生物的经典实例是乌拉地尔、萘夫啶、BMY-7378、WAY-100635和曲唑酮（图1）。前两种化合物是抗高血压药物[12-13]，BMY-7378和WAY-100635在各种药理学试验中作为有效的alpha;1-肾上腺素能受体拮抗剂[11-14]，而曲唑酮是一种抗抑郁药[ 1]。最近，我们的团队和其他研究人员合成了许多含有N-苯基哌嗪部分的有前途的化合物[4,9,11,15-19]。

图1. 活性苯基哌嗪衍生物的实例。

新活性化合物的稳定性与其生物活性，毒性和药代动力学特性同样重要[20-23]。化学稳定性很重要，因为它决定了药物的质量，影响了安全性，有效性和储存条件。了解药物的稳定性，特别是在1-2范围内的pH值下，有助于设计潜在的酸不稳定药物[24]。活性化合物具有多种分子结构，易受许多可变降解途径的影响，如水解，氧化，光降解，异构化，外消旋化，消除，脱水和与其他物质的相互作用[21-26]。药物降解的最常见后果是效力丧失，并且在某些情况下，转化为可导致组织损伤的高反应性化学物质。

如果我们能够根据药物的结构预测药物的化学不稳定性，这些研究结果将是有用的。本次研究旨在获得通过6-溴-2-吡啶酮与1-（2,3-环氧丙基）-4-苯基哌嗪的反应合成[27]含有N-苯基哌嗪部分的2-[（4-苯基哌嗪基）甲基]-2,3-二氢-5H-[1,3]恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮的更有效的药物。因此，与生物学测试同时进行，确定了一系列新的潜在alpha;-肾上腺素能受体配体候选物的稳定性。从化学角度来看，所研究的化合物是苯基哌嗪的恶唑并吡啶基衍生物（图2）。以前的报道描述了合成对肾上腺素能受体的亲和力和一些物理化学性质[19]，但没有关于在碱性或酸性介质中可能的催化水解的报道。

图2. 新研究化合物Z的结构

这一方面的研究非常重要，特别是新化合物表现出生物活性的情况下。稳定性测试的假设是，在活性含量测定上，分析其在储存和分配期间随特定时间和条件的浓度变化。水解降解过程是最常见的化学结构的破坏性过程之一。它取决于各种条件，例如温度、pH和物质的化学性质。在宽泛的pH范围内对化合物的水解降解进行分析能表明其可能的降解途径。

本研究的目的是报道我们研究的新型恶唑并吡喃酮基苯基哌嗪衍生物（化合物Z）的稳定性，其具有两个不同的杂原子体系（一个吡啶酮和一个哌嗪环），一个苯环在哌嗪上，以及恶唑环杂原子环与吡喃酮相连，制备2-[（4-苯基哌嗪）甲基]-2,3-二氢-5H-[1,3]恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮。新合成的化合物在水溶液中以pH和温度为变量进行测试。基于动力学参数和HPLC-MS/MS技术的鉴定产物，还研究了其化学降解的可能途径。

实验

化学品和试剂

化合物Z的合成命名为2-[（4-苯基哌嗪基）甲基]-2,3-二氢-5H-[1,3]恶唑并[3,2-a]吡啶-5-酮，如图3所示。该最终产物在6-溴-2-吡啶酮，1-（2,3-环氧丙基）-4-苯基哌嗪和吡啶在无水乙醇中的反应中获得。浓缩所得产物（化合物Z）后，从正庚烷：甲苯（3:1，v/v）中结晶。该化合物的结构阐明通过光谱技术完成，例如FT-IR光谱，1HNMR，13CNMR和MS分析，其在Jagiellonian University Collegium Medicum的核磁共振实验室中进行（on装置：Varian-Mercury-VX300MHz，美国）。信号在溶剂CDCl3的信号上图案化。通过测量熔点并使用色谱保留参数（记录在TLC硅胶60F254 Merck板上作为固定相，氯仿：甲醇（9:1，v/v），正己烷：乙醇：三乙胺（7:1:1，v/v/v）和氯仿：正己烷：三乙胺（7:1:1，v/v/v）作为流动相）。在开始研究计划涵盖的分析之前，还对获得的化合物Z进行了光谱分析，其结果与论文[27]中描述的数据进行了比较。

图3. 化合物2-[（4-苯基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-5H-[1,3]奥沙唑并[3,2-a]吡啶-5-酮（化合物Z）的合成反应。

分析级的乙腈，甲酸乙醇，氯仿，甲醇，正己烷和三乙胺购自Merck（Darmstadt，Germany）。试剂KH2PO4，HCl，NaOH，Na2B4O7·10H2O和pH4.7和10.0的参比缓冲液购自Chempur（PiekaryŚląskie，Poland）。其他缓冲溶液按照物理化学指南[28]中的步骤 制备。通过将化合物Z溶解在乙醇中制备储备溶液。

HPLC-MS/MS分析

使用具有DAD检测器G1315B的Agilent 1100（Agilent Technologies，Waldbronn，Germany）LC系统进行液相色谱分析。使用设定在30℃的X Terra分析柱（30x2.1mm，3.5mu;m，Waters，Ireland）进行色谱分离。溶剂混合物水：乙腈（1:1，v/v）与10mL/L甲酸一起使用。流速设定为600mu;L min-1。将体积为20mu;L的样品注入分析柱进行化合物分析。质谱分析是在配备有电喷雾电离界面并以正电离模式进行的Applied Biosystems MDS Sciex（加拿大安大略省康科德市）API2000三重四极杆质谱仪上完成的。

根据Applied Biosystems手册，聚丙烯二醇的标准溶液以单位质量分辨率用于仪器调谐和质量校准。质谱仪的运行停留时间为200 ms，第一个四极杆（Q1）上每个跃迁的扫描之间的延迟时间为5 ms，范围为50至1000 Da。为了找到所研究化合物的离子路径和离子源的最佳参数，通过使用Hamilton注射泵（Hamilton，Reno，内华达州）以10mu;L min-1的流速直接输注浓度为0.001M的参比溶液进行定量优化。）。离子源参数如下：离子喷雾电压（IS）：5500V；雾化器气体（气体1）：45psi；涡轮气体（气体2）：45psi；加热雾化器（TEM）的温度：300°C和气帘（CUR）：10 psi。NM20ZA峰的氮气（99.9%）用作窗帘和碰撞气体。离子路径参数如下：去聚电位（DP）：10V；聚焦电位（FP）：350V；入口电位（EP）：10V，电子倍增器（CEM）：2500V；碰撞池入口电位（CEP）：44V；和碰撞池出口电位（CXP）：25V。使用Applied Biosystems Analyst ver.1.4.2软件完成数据采集和处理。

TLC分析

将溶液施加在涂有0.20mm硅胶层的TLC 60F254色谱板（13x10cm，从20x20cm板切下；Merck，Germany）上。通过使用配备有样品施加器Linomat V（Camag，Muttenz，Switzerland）的样品施加器Linomat V（Camag，Muttenz，Switzerland），将10mu;L相关溶液的样品体积点为10mm宽和8mm间隔的条带，第一次施加X轴10mm和Y轴5mm。100mu;L注射器，恒定施加速率为200 nL s-1。测试了各种流动相。将板在室温下在玻璃垂直TLC室（尺寸为18x9x18cm，Sigma-Aldrich）中显影，预先用流动相蒸气饱和15分钟。色谱图运行距离为95mm。接下来，将色谱图在室温下在空气流中干燥，并在200至400nm的范围内进行密度分析。用具有Cats 4软件（Camag，Muttenz，Switzerland）的TLC扫描仪3在350nm处以反射/吸收模式进行光密度扫描。狭缝尺寸保持在4times;0.45mm，扫描速度为20mm s-1。

统计分析

获得的数据表示为由五次测量得到的平均值plusmn;SD（标准偏差）。使用Statistica v10（StatSoft，Poland）进行统计分析。

结果与讨论

首先，检查Lambert-Beer定律的遵守情况。为此目的，制备化合物Z在乙醇（原液）中的0.001M溶液。将其稀释，制备一系列浓度在2x10-5至8x10-5M范围内的溶液，并在对应于最大值的波长下测量吸光度（图4）。得到的结果在表1中给出。接下来，基于这些结果，计算摩尔吸收系数值并绘制吸光度对摩尔浓度的曲线（图5）。获得的依赖性是线性的，这证实了应用UV-Vis分光光度法进行动力学测量的合理性。

图4. 记录各种浓度的化合物Z的乙醇溶液的UV光谱。

图5. 化合物Z的吸光度与摩尔浓度的相关图（A=f（c））。

表1. 化合物Z的一系列乙醇溶液的吸光度和摩尔吸收系数

在我们研究的下一部分中，分析了在pH 1.09和10.0缓冲液中记录的化合物Z的6x10-5M溶液随时间的吸光度变化（图6,7）。类似地，进行在1.0至12.0的各种pH值下的测量，并绘制Amax值与时间的关系。然后，对于获得的结果，指定对数图log（Amax）=f（t）（图8）。

图6. 吸光度对时间；化合物Z在60℃缓冲液pH 1.09中的溶液图。

图7. 在60℃温度下在pH 10.00溶液中的吸光度机会。

图8. 在60℃下在各种pH下的缓冲液中指定的对数图（log（Amax）=f（t））

所有获得的依赖关系都是线性的，并且它们诱导化合物Z的反应分解根据伪一级动力学进行。

根据Amax=f（t）获得的相关性，根据等式（1）计算速率常数：

log（A-Ainfin;）=log（A0-Ainfin;）-kt/2303 等式（1）

其中：A0-在起始点（t0）测量的吸光度，A-t小时后的吸光度，Ainfin;-最后一点测量的吸光度，k-速率常数，t-时间。

获得的结果收集在表2中。

表2

剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

英语原文共 12 页，剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

资料编号：[270647]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word

原文和译文剩余内容已隐藏，您需要先支付 30元 才能查看原文和译文全部内容！立即支付

以上是毕业论文外文翻译，课题毕业论文、任务书、文献综述、开题报告、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。

您可能感兴趣的文章