秋水仙碱治疗痛风的作用机制外文翻译资料

 2021-12-19 09:12

英语原文共 15 页

秋水仙碱治疗痛风的作用机制

摘 要

目的：本文的目的是系统地回顾关于秋水仙碱在与痛风相关的急性炎症的多模式病理学中的作用机制的文献，并考虑秋水仙碱在其他慢性炎症性疾病中的临床应用。

方法：搜索PubMed的英语文献，搜索1990年至2013年10月期间发表的文章，并对所有年份的引文进行交叉引用。鉴定和评述了关于秋水仙碱的作用机制和秋水仙碱在痛风和其他炎性病症中的临床应用的相关文章。

结果：与痛风性关节炎相关的急性炎症的分子病理学涉及由尿酸单钠结晶和细胞表面之间的各种相互作用引发的几种并发途径。秋水仙碱调节与痛风性关节炎相关的多种促炎症和抗炎症途径。秋水仙碱防止微管组装，从而破坏炎性体激活，基于微管的炎性细胞趋化性，白三烯和细胞因子的产生以及吞噬作用。许多这些细胞过程可以在涉及慢性炎症的其他疾病中找到。秋水仙碱的多模式作用机制提示秋水仙碱在与痛风相关的其他合并症中的潜在功效，如骨关节炎和心血管疾病。

意义：秋水仙碱具有多种作用机制，可影响炎症过程，并可用于治疗和预防急性痛风发作。引发这些分子途径的其他慢性炎性疾病可代表秋水仙碱的新治疗应用。

关键词：秋水仙碱；痛风；炎症性关节炎；作用机制

第1章 介绍

痛风是一种炎性关节炎，是血清尿酸盐沉淀到关节内和周围的尿酸单钠（MSU）结晶沉积物的结果。这些晶体引起严重炎症性关节炎的反复发作，表现为关节肿胀，发红，发热，疼痛和僵硬，最常见于第一跖趾关节。秋水仙碱是一种天然产品，最初从秋水仙属植物（秋番红花）中提取，已被用于治疗痛风性关节炎。1临床试验结果表明，低剂量秋水仙碱可有效治疗急性痛风发作以及长期预防性维持。2-4

目前的治疗指南认识到秋水仙碱在治疗急性痛风性关节炎和预防痛风突发中的功效。美国风湿病学会痛风管理指南建议在发病后24小时内对急性痛风发作进行药物治疗，并推荐秋水仙碱，NSAID，选择性环氧化酶-2抑制剂和皮质类固醇作为治疗急性发作疼痛的一线治疗方法。5由美国多学科专家小组进行的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）痛风管理指南的最新更新，也建议急性痛风发作的初始治疗始于低剂量秋水仙碱， NSAIDs和糖皮质激素。6 EULAR指南表明，用秋水仙碱可以预防用尿酸降低剂治疗前6至12个月的急性痛风发作。

治疗指导中的这些变化是对与痛风相关的急性炎症的分子病理学的更多理解以及早期和积极治疗的潜在益处的结果。根据这一新信息，越来越多的证据表明秋水仙碱的治疗反应是多方面的，并介入炎症相关的几种不同途径。本综述的目的是确定目前关于秋水仙碱作用机制的观点，并考虑秋水仙碱在其他慢性炎症性疾病中的潜在临床应用。

第2章 材料和方法

在PubMed数据库中搜索了1990年至2013年10月期间发表的相关英文研究。使用基于布尔的关键词搜索标准探索所有医学主题标题搜索，并包括术语痛风，炎症，秋水仙碱，骨关节炎和心血管疾病。重点是以下问题：（1）痛风发炎的过程是什么？（2）秋水仙碱的作用机制是什么？（3）秋水仙碱在痛风和其他疾病中的临床应用有哪些？此外，还访问和审查了相关文章中提到的参考文献。研究包括原始研究，并探讨了与痛风相关的炎症分子病理学的最新进展，秋水仙碱对炎症反应的多模式作用机制，以及秋水仙碱在其他慢性炎症性疾病中的潜在用途。

第3章 结果

通过交叉比较搜索，共发现了756篇用英语发表的科学和临床文章。经过医学审查，693篇被评估为超出本评价重点范围。对其余63份出版物进行了仔细审查，以确定可能相关的检索文章。

3.1 炎症和痛风

意识到痛风中秋水仙碱的多种作用需要了解这种使人衰弱的疾病症状的潜在炎症级联。痛风是由MSU微晶与局部组织环境之间的相互作用触发的疾病过程。急性痛风性关节炎患者的受累滑膜浸润有中性粒细胞，单核吞噬细胞和淋巴细胞，导致组织明显肿胀和血管损伤。7MSU晶体沉淀与关节炎症的生化机制尚未得到明确阐明，可能涉及参与先天免疫系统反应的各种白细胞，细胞因子和趋化因子。

3.1.1 MSU晶体形成

尿酸盐沉淀成MSU晶体是急性痛风性关节炎的核心。然而，MSU晶体直接在关节炎症部位形成的机制尚不清楚。当尿酸盐的血浆浓度超过其溶解度（7 mg / dL）时，尿酸单钠结晶。9除了已经显示影响体外尿酸盐溶解度的血浆浓度之外的因素包括pH，温度，离子强度和尿酸盐与血浆大分子的结合。9-13然而，有利于/限制体内晶体形成的环境条件和/或机制可能与体外模型不同。关节内MSU晶体的重新形成可能是由过量的酒精或红肉摄入以及创伤，手术或抗癌治疗引起的大规模细胞死亡引发的。已经提出血浆大分子如白蛋白作为可能的MSU晶体成核剂。11,14循环抗体，包括免疫球蛋白（Ig）G和IgM，识别MSU晶体表面，稳定它们并促进进一步结晶。15-17

3.1.2 MSU晶体刺激促炎细胞

内源性MSU晶体充当危险相关的分子模式（DAMP），其被先天免疫系统识别，特别是中性粒细胞和巨噬细胞/单核细胞，以及肥大细胞和树突细胞。8,18-21尿酸DAMP信号激活树突状细胞和巨噬细胞分泌促炎性细胞因子，包括白细胞介素（IL）-1beta;。22,23促炎细胞与MSU晶体相互作用的机制是研究焦点的主要领域，并且可能涉及同时操作以启动炎性级联的不同途径，如随后所述。

NLRP3炎症体

核苷酸结合结构域，富含亮氨酸的重泥炭（NLR）受体家族在识别危险相关信号中起重要作用。与适配体凋亡相关的含有半胱天冬酶募集结构域（ASC）和前阿司匹林-1的斑点样蛋白一起，NLR形成多蛋白复合物 - 炎性体 - 诱导促炎细胞因子，尤其是IL-1beta;。24在骨髓细胞中表达，炎性体是一种多蛋白寡聚体，由半胱天冬酶-1，半胱天冬酶-5，NLRP和PYCARD组成。炎性体是先天免疫系统的组成部分，并且已被证明参与许多炎症过程的激活。252006年，Martinon等26报道了NLRP3（以前称为NALP3）炎性体被MSU晶体特异性激活。

将MSU晶体的细胞接触与NLRP3炎性体的活化联系起来的步骤涉及晶体的吞噬作用，钾流出和活性氧物质的产生。27-31在活化时，NLRP3炎性体募集并激活半胱天冬酶-1，然后继续从pro-IL-1beta;前体产生成熟的IL-1beta;。32,33最近的研究表明微管的作用是炎性体组装和活化的核心。34

巨噬细胞和单核细胞

驻留的巨噬细胞和MSU募集的单核细胞分化成巨噬细胞都会导致痛风相关的炎症。35Toll样受体（TLR）-2和-4以及细胞溶质TLR衔接蛋白髓样分化因子88（MyD88）有助于MSU晶体激活巨噬细胞。36,37一旦受到刺激，TLR和IL-1beta;受体与许多细胞内衔接分子（包括MyD88）结合，触发信号级联，激活促炎转录因子，如核因子（NF）-kappa;B，并增加释放炎性分子如肿瘤坏死因子（TNF）-alpha;，IL-6和IL-8。18,22,38-40离体实验的结果显示，用MSU晶体刺激驻留的腹膜巨噬细胞增加了多种炎性细胞因子的表达，包括IL-1beta;，IL-6和TNF-alpha;。另外的体内研究表明，常驻巨噬细胞的消耗导致细胞因子产生减少。20此外，单核细胞募集到分化为促炎M1状巨噬细胞MSU晶体沉积的位点。35有人提出，新鲜MSU晶体刺激这些巨噬细胞会导致急性痛风发作的第二波炎症。35

中性粒细胞

用MSU晶体刺激的单核细胞分泌TNF-alpha;，IL-1beta;，IL-6和IL-8可增加内皮细胞表面多个粘附分子的表达，包括E-选择素，细胞间粘附分子-1 和血管细胞粘附分子-1。这反过来又导致嗜中性粒细胞募集到晶体沉积位点。19已经显示嗜中性粒细胞在一些炎症状态下促成IL-1beta;的产生，这也可能是MSU晶体诱导的炎症中的情况。41MSU晶体迅速刺激中性粒细胞中的酪氨酸磷酸化，导致产生NLRP3组装和中性粒细胞活化所必需的超氧阴离子。42,43痛风中嗜中性粒细胞的活化与促炎性嗜中性粒细胞胞外陷阱的形成有关，其与自噬和IL-1beta;产生相关。44长期接触中性粒细胞胞外陷阱会增加慢性炎症的风险; 痛风患者的滑液和关节组织也显示出中性粒细胞胞外陷阱的形成，特别是在发作期间。45

树突状细胞

树突细胞是抗原呈递细胞，其检测DAMP并繁殖信号级联，导致转录因子的核转位和炎症的升级。MSU晶体通过晶体 - 脂质接触以不依赖于特定细胞表面受体的方式与树突细胞表面相互作用。8MSU晶体与树突细胞的脂质表面结合，从而扰乱脂质双层并导致脂质和胆固醇转移。Ng等人8提出，这种脂质分选启动细胞内信号级联，其触发脾酪氨酸激酶并导致随后的树突细胞活化。

肥大细胞

基于大鼠腹膜炎模型的结果，肥大细胞参与MSU晶体诱导的炎症的早期反应。8在将MSU晶体引入腹膜腔时，在单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞流入膜之前，在腹膜的内膜下层中鉴定出肥大细胞浸润物。21在激活时，肥大细胞释放诸如TNF-alpha;，IL-1beta;，血小板活化因子和组胺的因子以调节内皮细胞粘附分子并促进炎症扩增。46,47

3.1.3 补充

MSU晶体诱导的经典和替代补体途径的激活导致急性痛风炎症。48包括C1q，C1r和C1s以及IgG和IgM的补体组分与MSU晶体结合，并且通过这些蛋白质的存在扩增活化过程。49MSU介导的经典途径的激活也将在没有Ig的情况下发生，表明MSU晶体可以直接启动经典级联反应。50旁路途径的激活导致C5a和C5b片段通过位于MSU晶体表面上的C5转化酶产生。这些片段充当有效的白细胞化学引诱剂。51另外，响应于MSU晶体，C6介导的膜攻击复合物的形成在IL-8产生和急性痛风炎症中的后续中性粒细胞流入中具有重要作用。52

3.1.4 过度伤害感受

严重关节疼痛是急性痛风性关节炎患者的主要经历。中性粒细胞和相关的促炎细胞因子，包括TNF-alpha;，IL-1beta;和IL-8，在炎性过度伤害感受中起关键作用。53,54Amaral等人41将MSU晶体注入小鼠关节，以刺激滑液和周围组织的炎症反应，并评估伴随的关节过度疼痛。结果表明，过度伤害性反应依赖于NLRP3炎性体的激活，IL-1beta;的产生，MyD88活化和中性粒细胞的积累。胱天蛋白酶-1也已显示通过促进IL-1beta;分泌，以诱导超伤害感受。54

3.1.5 痛风发作的解决方法

即使没有治疗干预，许多痛风发作也会在1周内自发消退。各种过程可能有助于痛风攻击的自限性，并且可以利用多种因素。通过间质液蛋白（载脂蛋白B和E）涂覆MSU晶体可降低其引发炎症的能力。55,56分化的巨噬细胞也可能通过晶体的吞噬作用而不刺激炎症而促成痛风发作消退。57这些相互作用可能有助于解释急性痛风发作解决后滑膜液中MSU晶体的存在以及无症状痛风患者的滑液中的存在。58-60

抗炎途径的刺激也可能在解决痛风发作中发挥作用。过氧化物酶体增殖物激活受体-gamma;在痛风发作中被激活，该受体的配体抑制编码TNF-alpha;，IL-1，IL-6，环加氧酶-2，诱导型一氧化氮合酶和基质金属蛋白酶的基因的转录。61,62过氧化物酶体增殖物激活受体-gamma;配体促进清道夫受体CD36的单核细胞表达，其参与凋亡细胞的吞噬作用。这可以增加巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的快速吞噬作用，并减少与暴露于垂死细胞释放的毒素相关的损伤。63

转化生长因子（TGF）-beta;1是解决MSU诱导的炎症的重要细胞因子介质。64巨噬细胞和活中性粒细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬作用引发TGF-beta;1的产生和释放。增加的TGF-beta;1产生抑制中性粒细胞炎症反应并缓和IL-1的产生。65-67IL-8是参与中性粒细胞迁移的主要细胞因子。Scanu等68证明，在痛风突发开始后4至7天，滑液中IL-8的水平仍然升高。IL-8水平的维持允许继续将中性粒细胞募集到发炎的关节中，使得能够吞噬凋亡的中性粒细胞并增加TGF-beta;1的产生。另外，细胞因子信号传导的抑制因子，包括细胞因子诱导的含SH2蛋白和细胞因子信号传导抑制因子3，都被上调了。这两个因素参与抑制IL-1beta;和TNF-alpha;的产生和促进TGF-beta;1的产生，这有助于解决急性痛风发作。69

3.2 秋水仙碱在痛风性关节炎中的作用机制

秋水仙碱以多模态方式影响与痛风性关节炎相关的急性炎症的分子病理学。在体外，在微摩尔浓度下，秋水仙碱抑制NLRP3炎性体的MSU晶体活化，阻断IL-1beta;的释放，并抑制参与细胞调节的基因的表达。26,34,70,71在纳摩尔浓度下，秋水仙碱调节内皮细胞上的粘附蛋白表达，抑制IL-1诱导的L-选择蛋白表达，调节细胞因子成熟和释放，并减少细胞因子对中性粒细胞的趋化性。72,76,77而单次给药0.6mg秋水仙碱后的血浆浓度约为3nmol / L。已经显示它在嗜中性粒细胞中以可饱和的方式积累到40

资料编号：[4420]

原文和译文剩余内容已隐藏，您需要先支付 30元 才能查看原文和译文全部内容！立即支付

以上是毕业论文外文翻译，课题毕业论文、任务书、文献综述、开题报告、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。

您可能感兴趣的文章