年产3000万支盐酸莫西沙星滴眼液的生产车间设计外文翻译资料

 2022-01-11 10:01

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1.描述

1.1.命名法

1.1.1系统化学名称

1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7 - [（4AS，7AS）- 八氢代-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基] -4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸酸性盐酸盐[1]。
1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7 - [（4AS，7AS） - 八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基] -4-氧代-3-喹啉单盐酸盐[2]。
（4AS顺式）-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基] -4-氧代-3-喹啉羧酸单盐酸盐[2]。
1-环丙基-7 - [（S，S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基] -6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐[3]。
7 - [（4AS，7AS） - 八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基] -1-环丙基6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸[4]。

1.1.2非专利名称[5]

推荐的国际非专利名称（INN）：莫西沙星。
药典名称（USAN）：盐酸莫西沙星。
别名：BAY 12-8039。

1.1.3专有名称

Actimaxreg;（Sankyo），Actirareg;（拜耳），Aveloxreg;（拜耳），Moxezareg;（Alcon），
Octegrareg;（拜耳），Profloxreg;（Esteve），Vigamoxreg;（Alcon）[4-6]。

1.2.公式

1.2.1名称、实验式、分子量、CAS号[2,5]

莫西沙星 C21H24FN3O4 401.4 [151 09609-2]

盐酸莫西沙星 C21H25ClFN3O4 437.9 [186826-86-8]

1.2.2结构式

盐酸莫西沙星与其他喹诺酮类药物的不同之处在于它在8位含有甲氧基，和7位的S，S配位二氮杂双环壬基环部分[3] 。

1.3.元素分析

莫西沙星元素分析（C，H，N）的实验值与理论值一致（表7.1）[7]。然而，由于含水量的变化，对应于盐酸莫西沙星[8]的水合物形式的实验值在一定程度上与理论值不同。
表7.1莫西沙星，无水和一水合物形式的莫西沙星盐酸盐的理论元素组成

括号内的值代表实验数据。

2.制备方法

2.1.方法I [10-12]
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉 - 羧酸（I）与顺式[S，S] -2,8-二氮杂双环[4.3]缩合在存在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）作为催化剂的情况下，在乙腈和二甲基甲酰胺的混合物中回流的非胺（II）得到莫西沙星碱。通过加热将后一种化合物溶解在HCl溶液中，然后浓缩，冷却，并用乙醇沉淀，得到盐酸莫西沙星（方案7.1）。为了进一步纯化，将其在热水中溶解，加入HCl，冷却，过滤结晶产物，用乙醇充分洗涤，然后干燥。

方案7.1盐酸莫西沙星的制备。

为了制备化合物（I），在乙醇镁作为碱的存在下，使3,4,6-三氟-5-甲氧基苯甲酰氯（1）与丙二酸二乙酯（2）在无水乙醇和甲苯的混合物中反应。得到（3,4,6-三氟-5-甲氧基苯甲酰基） - 丙二酸二乙酯，为粗产物，然后用对甲苯磺酸水溶液进行部分水解和脱羧，得到（3,4,6-三氟-5-甲氧基苯甲酰基）乙酸乙酯。 （3）。将后来的化合物在乙酸酐中与原甲酸三乙酯一起回流加热，得到2-（3,4,6-三氟-5-甲氧基苯甲酰基）-3-乙氧基 - 丙烯酸乙酯（4），为油状物，进一步与环丙胺缩合（5）。 ）在乙醇中生成2-（3,4,6-三氟-5-甲氧基苯甲酰基）-3-环丙基氨基 - 丙烯酸乙酯（6）。后者在碳酸钾存在下在DMF中回流，然后在酸性介质中水解，生成1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（ I）（方案7.2）。

方案7.2 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（I）的制备。

通过使N-苄基马来酰亚胺（1）与2-丙烯醛 - 二甲基腙（2）在乙腈中反应，制备化合物（II），得到1,4-二氢吡啶-2,3-二羧酸N-苄酰亚胺（3），然后在 在活性炭上的钯上制备四氢呋喃以制备粗六氢吡啶-2,3-二羧酸N-苄酰亚胺（4）。通过氢化铝锂在无水四氢呋喃中进一步氢化化合物（4），得到顺式8-苄基-2,8-二氮杂双环 [4.3.0]非甲醇（5）为外消旋混合物。 使用L-（thorn;）-和D-(Agrave;)-酒石酸通过结晶，重结晶和碱解，分离DMF中的对映体，得到对映体纯的[S，S] -8-苄基-2,8-二氮杂双环 [4.3.0]壬烷（6）。 最后，将[S，S] -8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在甲醇中的活性炭上用钯氢化，得到化合物（II）（方案7.3）。

方案7.3顺式[S，S] -2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（II）的制备。

2.2.方法II [13]

在方案7.3中制备[S，S] -8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（6）作为纯对映体。 [S，S] -8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和[R，R] -8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的混合物被转化 通过与L-（thorn;） - 酒石酸在醇和水的溶剂混合物中反应，然后与碱反应生成[S，S] -8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]来盐化盐]壬烷。 所得化合物可用于制备[S，S] -2,8-二氮杂双环[4.3.0]非 - （II），其用于制备莫西沙星。

2.3.方法III [14]

1-环丙基-7 - （[S，S] -2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3喹啉羧酸（使用前面报道的方法[10,11]制备的1）与1当量的叔丁醇钾（或叔戊醇盐）在THF和甲醇的混合物中反应。 通过将反应溶液加入到水和HCl的混合物中并同时通过接种莫西沙星（Bayer 12-8039）晶体来沉淀盐酸莫西沙星。为了纯化，使用乙醇和水混合物进行结晶，得到盐酸莫西沙星一水合物（方案7.4）。

方案7.4盐酸莫西沙星一水合物的制备

2.4.方法IV [15]

该制备涉及新型喹啉羧酰胺与N-取代的二氮杂双环壬烷的缩合。 1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酰胺或其N，N-二烷基衍生物（1）的混合物与顺式[S，S] - 缩合。 在二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）存在下，在二乙腈中制备2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷或其N-取代衍生物（2），得到酰胺化合物（3），然后 通过水解在水，NaOH和乙二醇的混合物中以产生莫西沙星碱。 通过使用HCl将溶液的pH调节至1.6，在水和甲醇的混合物中制备作为一水合物的莫西沙星的HCl盐（方案7.5）。

方案7.5盐酸莫西沙星一水合物的制备。（当R和R1是氢或选自C1至C5直链或支链烷基时，R2是氢，三苯甲基，甲硅烷基或COOR3基，其中R3是苯基，乙基或丁基类似物。）

方案7.5中的喹啉甲酰胺（1）可以通过方案7.6中所示的常规方法制备。 而N-取代的二氮杂双环壬烷（2）可以通过[S，S] -2-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（1）与例如三苯甲基氯的反应来制备（ 在二氯甲烷和三乙胺中加入R2 = Ph3C，然后用Pd / C在2-丁醇中氢化（方案7.7）。

方案7.6喹啉甲酰胺（1）的制备。

方案7.7 N-取代的二氮杂双环壬烷（2）的制备。

2.5.方法V [16]

在该制备中，新的中间体[4aS-顺式] - （1-环丙基-7-（2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-8-甲氧基-4-氧代使用-l，4-二氢-3-喹啉羧酸-O 3，O 4）双（酰氧基-O）硼酸盐。 1-乙酰丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸甲酯（1）与乙酸硼（由硼酸和乙酸酐制备）反应得到生产（1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸-O3，O4）双（酰氧基-O）硼酸盐（2）。醋酸乙酯络合物（2）在三乙胺作为催化剂存在下，与[S，S] -2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（3）在乙腈中缩合，得到[4aS-顺式] - （1-环丙基-7） - （2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸-O3，O4）双（酰氧基） -O）硼酸盐（4）。使中间体（4）与HCl（pH $ 0.5）在乙醇中反应，生成含水量为0.64％的莫西沙星HCl假水合物。将假水合物形式从乙醇和HCl的混合物中重结晶，以产生盐酸莫西沙星一水合物（方案7.8）。

方案7.8莫西沙星HCl一水合物的制备。

2.6.方法VI [17]

本方法采用与方法V相同的方法，但使用丙酸酐代替乙酸酐形成螯合剂并且不使用任何碱性催化剂来获得硼络合物。此外，分别在缩合和成盐步骤中使用正丁醇和甲醇代替乙腈和乙醇。使用这些改进，生产盐酸莫西沙星的工业加工变得简单，安全且成本有效，产品产量和质量高。

2.7.方法VII [18]

1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-喹啉酮-3-羧酸二氟硼酸盐络合物（1）与[S，S] -2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷衍生物缩合（ 2）在有机溶剂（甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚和/或乙腈）中，在三乙胺存在下，得到喹诺酮羧酸络合物（3），然后在有机溶剂中回流，得到喹诺酮羧酸衍生物（4），最后通过在HCl溶液中成盐获得盐酸莫西沙星。该方法具有反应选择性好，工艺简单，条件温和，适合工业化生产的优点（方案7.9）。

2.8.方法VIII [19]

该方法类似于方法V，但使用1-乙基-1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯（1）的游离酸。该方法的主要优点是条件温和，操作简单，后处理简单，产率高，适合商业化生产。

2.9.方法IX [20]

1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯（1）与螯合剂B（OCOCF3）3（由硼酸反应制备）的反应（三氟乙酸酐）生成三氟乙酸硼络合物（2），然后与[S，S] -2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（3）缩合生成三氟乙酸硼络合物（4），然后在碱存在下水解，最后加入酸，得到莫西沙星碱（方案7.10）。该方法的主要优点是程序简单，产率高，纯度高，成本低，选择性高，反应条件温和。

方案7.9盐酸莫西沙星的制备。

2.10.方法X [21]

使1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉酸（1）与甲醇镁在DMF中反应，生成镁络合物（2）。 在四丁基氯化铵（TBAC）存在下，将该配合物与[S，S] -2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（2）缩合，生成镁配合物（4），然后与HCl反应生成 盐酸莫西沙星（方案7.11）。 进一步报道了使用氢氧化镁和N-甲基吡咯烷酮（NMP）代替甲醇镁和DMF的另外的方法。
所提出的方法提供了与镁盐的更多区域选择性反应，因此通过位置异构体避免了污染，导致高产率而不使用有毒反应物如BF 3。

方案7.10莫西沙星的制备。

2.11.方法XI [22]

该方法使用酶促拆分作为关键步骤，在方案7.1中提供顺式[S，S] -2,8二氮杂双环[4.3.0]壬烷（II）的立体选择性制备，然后可以将其用于制备莫西沙星。吡啶-2,3-二羧酸（1）转化为甲酯，即二甲基 - 吡啶-2,3-二羧酸酯（2），用无水甲醇中的HCl洗脱。将得到的甲酯用Pd / C（无水）氢化，得到化合物（3），然后在三乙胺，二甲基氨基吡啶（DMAP），甲基叔丁基醚（MTBE）存在下，与甲苯中的乙酸酐反应。用作结晶溶剂，得到化合物（4），为白色晶体，反式非对映异构体为约0.02％作为污染物。化合物（4）用CALB-T2-150 Chiralvision，批号48107227（酶共聚物固定在聚丙烯酸基质珠上的酶CAL-B）在pH6的磷酸盐缓冲液中处理，然后用乙酸乙酯萃取得到二酯（2S，3R对映体）化合物（5），在有机相中，而一元酸（2R，3S对映体，化合物（6），保留在水相中。化合物（5）在HCl溶液中回流，产生化合物（7），然后与乙酸酐反应生成化合物（8），使所得化合物（8）与苄胺反应，得到油状的目标产物（9），将后述化合物（9）在HCl溶液中加热，得到化合物（10）。将化合物（10）用LiAlH 4在THF中氢化，得到化合物（11）。此外，化合物（11）用Pd / C在甲醇中氢化，得到化合物（II）（方案7.12）。制备盐酸莫西沙星，化合物（II）使用与方法I和III [10-12,1]相同的方法，用特定的氟喹诺酮缩合4]。

方案7.11盐酸莫西沙星的制备。

2.12.方法XII [23]

该方法通过高效的外消旋化方法在方案7.1中提供顺式[S，S] -2,8二氮杂双环[4.3.0]壬烷（II）的立体选择性制备，然后其可用于制备莫西沙星。 [1R，6S] -8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（1）用二氯异氰尿酸钠（NaDCC）进行N-氯化，用三乙胺（TEA）脱氯化氢，然后进行 氢化反应生成外消旋 - 顺-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0。]壬烷中间体（4）（方案7.13）。 将得到的无反式顺式外消旋物再循环到拆分过程中，得到[1S，6R] -8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（5）。

方案7.12顺式

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资料编号：[1642]

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