还原敏感高分子纳米药物:一种新兴的靶向癌症治疗多功能平台外文翻译资料

 2022-01-18 10:01

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还原敏感高分子纳米药物:一种新兴的靶向癌症治疗多功能平台

摘要：

开发出一种具有良好循环能力的智能给药系统，并在目标癌细胞内化后迅速释放药物，是精确治疗癌症的关键。有趣的是，具有高血浆稳定性和触发细胞质药物释放行为的还原敏感性聚合物纳米药物，最近已成为包括小型化学药物、蛋白质和核酸在内的多种抗癌药物靶向递送的最令人兴奋的平台之一。在不同肿瘤模型的体内研究表明，这些还原敏感的多功能纳米药物优于目前使用的临床剂型和还原不敏感药物，不仅显著提高了肿瘤的选择性、特异性和抑制效果，而且显著降低了全身毒性，改善了治疗指标。在这篇综述中，我们将重点介绍在体内性能的前沿进展，以及未来在靶向癌症治疗的还原敏感性聚合物纳米药物方面的展望。

  1. 概述

在过去的几十年中，聚合物纳米系统得到了快速的发展，包括用于靶向递送治疗恶性肿瘤的小化学药物、蛋白质和核酸的聚合物前药、胶束、囊泡和纳米凝胶。无论是在临床前还是在临床研究中，具有延长循环时间、减少不良反应、通过被动靶向增强ac-累积和更好的药物可获得性的高分子纳米药物都优于传统的化疗方法。尽管有这些优点，但目前聚合物纳米药物的性能仍远未达到临床预期。事实上，大多数报道的纳米药物暴露出体内稳定性差、肿瘤适应度低(通常低于注射剂量的1%)、肿瘤穿透性差、肿瘤细胞吸收效率低和/或细胞内药物释放缓慢。静脉注射后体内稳定性差，作为高分子纳米药物的首要关键问题，通常导致药物过早释放，肿瘤靶向性较低。为了克服这个问题，交联策略得到了广泛的应用，提高了循环过程中的稳定性。然而，值得注意的是，过于稳定的纳米药物面临着目标肿瘤细胞药物释放不足的挑战。

为了解决纳米药物的细胞外稳定性与细胞内药物释放的困境，研究人员设计了多种生物反应性高分子纳米药物，这些药物在循环和细胞外环境下足够稳定，同时在肿瘤部位或癌细胞内快速有效地释放药物。特别是近十年来，由于肿瘤细胞内存在高度还原状态，而体液中存在氧化环境，还原敏感性高分子纳米药物进入了一个蓬勃发展的时代。谷胱甘肽（GSH）,被还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和谷胱甘肽还原酶保护,是主要的生物还原剂,诱发高减少潜在的细胞质和细胞核。值得进一步注意的是，肿瘤组织中GSH浓度比正常组织高至少4倍。因此,还原反应已经成为一种很有前景的药物控制释放的生物刺激，并且提供聚合物纳米药物几个优点,包括在诊断和细胞外环境下的高稳定性,在几分钟至几小时的时间内快速响应的胞内还原条件和促进药物释放进入大多数抗癌药物的起作用的细胞质和细胞核中。

1.1还原敏感聚合物纳米粒子

还原敏感的聚合物纳米颗粒通常是由含有二硫基的两亲性共聚物自组装而成，二硫基在还原条件下可被裂解，而在氧化环境下稳定。二硫键被广泛应用于嵌段、星形和接枝共聚物中亲疏水段和亲疏水段之间的一种独特的连接，这种连接使胶束、聚合物、纳米颗粒或多聚体在细胞内还原电位的作用下脱落亲水壳。此外，两亲性嵌段、移植物和超支化共聚物在疏水性体系中含有单链或多链二硫键，它们被用来提供核心可还原降解的胶束和纳米颗粒，这些胶束和纳米颗粒能够在癌细胞内快速释放抗癌有效载体，如阿霉素(DOX)和多西紫杉醇(DTX)。线性、星形、移植物和超支化的多聚物，其二硫键主要位于亲水和阳离子结构中，主要用于传递siRNA、mRNA和DNA。此外，双亲三嵌段或超支化共聚物的疏水部分也引入了二烯酰胺和双烯脲键，以设计用于药物传递的还原性胶束。

1.2还原敏感可逆交联聚合物纳米粒子

可逆二硫化物交联是一种有吸引力和关键的策略，使聚合物纳米药物同时具有高体内稳定性和快速细胞内药物释放。到目前为止，二硫醚交联通常通过三种方法实现，即预聚物中二硫醚环的开环聚合、硫醚化聚合物的氧化以及与含二硫醚的交联剂的交联。含二硫代烷的高分子纳米药物在二硫代苏糖醇(DTT)催化下或自发形成二硫代交联。例如，我们最近开发了基于聚(乙二醇)-b-聚(三亚甲基碳酸-二硫代烷-三亚甲基碳酸)(PEG-b-P(tc -co- dtc))和聚(乙二醇)-b-聚(二硫代烷-三亚甲基碳酸)(PEG-b-PDTC)共聚物的自交联和胞内去交联聚合物和胶束。以硫辛酸(LA)共轭聚合物为原料，采用DTT催化交联法制备了二硫化物交联胶束、纳米颗粒和纳米凝胶。另一种实现二硫化物交联的绿色策略是在空气或氧气中直接氧化聚合物或聚合物纳米药物中的硫醇基团，这种方法既不使用催化剂，也不使用交联剂。此外，各种含有小分子的二硫醚，如半胱氨酸、半胱氨酸双丙烯酰胺和二硫醇双(丙二酰肼)被用来交联聚合物纳米系统，使得循环稳定性高，同时对谷胱甘肽响应快。二烯丙基交联聚合物纳米系统可以通过可见光诱导二烯丙基交换得到，也可以通过添加二烯丙基钠与4-甲基苯磺酸盐富集聚合物反应得到。

近年来，随着还原性敏感和可逆交联聚合物纳米药物的迅速发展，一系列对抗多种恶性肿瘤体系的活性较还原性不敏感的体系显著增强。关于还原性反应性高分子纳米系统在药物传递方面的研究已有几篇优秀的综述[75-77]，其中包括本课题组在2009年和2011年发表的两篇早期综述论文。本文的综述针对近年来肿瘤靶向治疗中还原敏感高分子纳米药物的研究进展，重点介绍了近5年来的体内研究和工作。还原敏感性聚合物纳米药物的合理设计和构建以及在多种肿瘤模型中他们的体内抗肿瘤表现等，如三阴性乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺肿瘤、胶质母细胞瘤、卵巢肿瘤、埃利希的腹水肿瘤,子宫颈癌、胰腺癌、鳞状细胞癌、结肠癌、胃和前列腺肿瘤进行了讨论(方案1)。

方案1：新兴的还原敏感聚合物纳米药物，从前药、胶束、聚合物、纳米颗粒、纳米凝胶，到用于治疗各种肿瘤的多丛药物，包括三阴性乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢肿瘤和胰腺癌。

2.用于乳腺癌治疗的还原敏感高分子纳米药物

乳腺癌是女性患者中最常见的癌症，在过去的50年里发病率和死亡率不断上升，是导致女性患者癌症相关死亡的主要原因之一。尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)，它不表达或只表达低水平的雌激素受体、孕酮受体和人类表皮生长因子受体，是目前乳腺癌治疗临床实践中最具中期挑战性的疾病。在过去的5年里，以抗癌药物、蛋白质、DNA或RNA为有效弹头的各种还原敏感性高分子药物已经被开发出来用于乳腺癌的靶向治疗，其中包括TNBC，它占体内肿瘤相关还原反应高分子系统治疗的三分之一。

2.1 4T1小鼠乳腺肿瘤

由于4T1肿瘤易于移植到乳腺，且具有与人类乳腺癌相似的转移特征，因此被用作人类乳腺癌的实验动物模型。还原敏感聚合物胶束和人工多聚物已被用来有效地将抗癌药物、DNA或siRNA递送到皮下、原位和转移的4T1肿瘤小鼠体内。例如,基于(ε-己内酯) -SS-聚（乙二醇）(4-arm-PCL-SS-PEG)星状共聚物史等人开发了四臂聚还原敏感可脱壳胶束。随着阿霉素的释放，约10%在72h，这些胶束显示出足够的稳定pH值7.4。在加10毫米谷胱甘肽的条件下，阿霉素迅速释放,模仿胞内还原环境，在12 h内大约释放60%的阿霉素。由于在还原条件下快速释放阿霉素,DOX-loaded 4-arm-PCL-SS-PEG微粒诱导肿瘤体积小,比他们的还原不敏感的对照组高约2倍的肿瘤切片凋亡率和在皮下4T1荷瘤小鼠更长的生存时间。同样，姜黄素(Cur)负载的PEG-ss-聚酸酐胶束虽然表现出与还原性不敏感胶束相似的肿瘤积累，但由于细胞内药物的快速释放，其对4T1肿瘤生长的抑制效率提高了2.3倍。还原敏感性核心可降解胶束阿霉素由多聚二硫化物组装，包含聚酰胺-g-PEG(SSPAA-g-PEG)两亲性共聚物,相比自由盐酸阿霉素,表现出超过50 wt%的高载药性,显著提升在皮下的4T1肿瘤小鼠的肿瘤积累以及肿瘤生长抑制(平均生存期时间:38.3和28.5天)。在叶酸(FA)和八元精氨酸(R8)功能化胶束DOX后，生存时间进一步延长至45天和49.5天。基于含有PEG-b-聚氨酯-b- PEG三嵌段共聚物的多双胞脲基的纳米阿霉素也表现出GSH引发的DOX的快速释放，有效抑制了4T1肿瘤的生长，肿瘤体积约为其还原不敏感对照物的2.2倍。Sun等人通过将致癌酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼(dasatinib)与聚(低聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯)-b-聚(n-甲基丙烯酰半胺)侧链结合，制备了还原性前药多聚体(POEGMA-PSSDas)，用于Das和DOX的共传递。与还原不敏感的POEGMA-PSSDas对照相比，无论是否有DOX, POEGMA-PSSDas胶束在体内和体外对4T1肿瘤细胞的生长都更为活跃，这是由于细胞内药物释放加速所致。

进一步利用肿瘤组织弱酸性pH(~6.8)的优势，将pH敏感性电荷转换与还原敏感性相结合，提供还原和pH双敏感高分子纳米药物，增强细胞摄取，细胞内药物释放速度快。例如，Guo等人设计了一种基于2,3-二甲基顺酐(DA)改性PEG-b-聚(D, l-丙交酯)-ss-聚乙烯亚胺-FA (PEG-b-PLA-SS-PEI-DA/FA)的还原pH双敏感胶束DOX，用于靶向治疗皮下4T1荷瘤小鼠。这种胶束DOX在到达肿瘤位置时使电荷反转，从而促进细胞吸收，促进内小体通过质子海绵效应逃逸，去除细胞溶胶中的PEI外壳，最终将治疗剂运送至细胞核，有效抑制肿瘤生长，提高生存率。Cheng等人从星形聚赖氨酸-g-ss-喜树碱(sPLys-g-SS-CPT)和PEG-b-P(PEG-b-P)共聚物中制备了一种还原和pH双敏感的超分子前药复合物，该复合物对4T1荷瘤小鼠的抑制作用是游离CPT的2倍。Ke等人通过硫内酯化学方法将咪唑和紫杉醇(PTX)引入PEG-b-聚吡啶二硫乙基甲基丙烯酸酯(PEG-b-PPDSEMA)嵌段共聚物中。随着PTX载药量超过50wt%，肿瘤pH值下的咪唑组和谷胱甘肽回应下的胞内PTX的快速释放的质子化作用，由此产生的还原性和pH值双敏感型药物前体胶束,增强了细胞内化,导致几乎完全消融4 t1肿瘤体内。

转移是乳腺肿瘤治疗成功的主要挑战之一。为了进一步评估它们的效力，我们在原位和转移性4T1肿瘤模型中研究了还原敏感性聚合纳米药物。Chen等人开发了一种cd44靶向的CPT胶束前药，该药物以透明质酸为基础，结合悬链二硫键CPT (HA-g-SS-CPT)治疗原位4T1肿瘤。结果表明，HA-g-SS-CPT胶束能改善静脉注射后24 h CPT的蓄积(占注射量的4.9%)，与细胞内谷胱甘肽协同作用可引起CPT的快速释放，对肿瘤生长及向肺、肝转移具有较强的抑制作用。与靶向siRNA (siRNAsur)复合的超支化二硫化物交联线性PEI (lPEI-SS)抑制4T1细胞增殖的效果优于lPEI-siRNAsur和裸siRNAsur(细胞存活率分别为33.7%、68.8%和80.6%)。此外，体内抗肿瘤研究显示，lPEI-SS-siRNAsur多发性肿瘤治疗组的肿瘤重量比裸siRNAsur轻约2倍，且无肺和肝转移。基于PEG-ss-维生素E琥珀酸盐(PEG-SS-VES)两亲性共聚物的阿托伐他汀钙(Ator)负载还原敏感胶束能够快速将其释放到细胞溶胶中，从而有效地抑制4T1细胞的迁移和侵袭(图1)。体内研究表明，PEG-SS-VES胶束抑制剂几乎完全阻断了原位4T1肿瘤的肺转移，抑制率为84.8%，明显高于其还原不敏感对照组(53.3%)。负载dtx的PEG-SS-VES胶束随后被封装到基质金属蛋白酶敏感的PEG-pp-VES脂质体中。所得到的弹片结构平均大小约为113nm，增加了肿瘤的蓄积，明显抑制了肿瘤的生长和肺转移。

图1：构建具有分子间氢键和生物可再生二硫键的ator负载PEG-SS-VES聚合物胶束，增强细胞内释放和肿瘤靶向性，克服乳腺癌转移。

以peg -b聚(甲基丙烯酸二烯丙酯)为原料构建了二烯酰胺交联胶束，用于将CPT和DOX同时传递给亚角质小鼠EMT-6乳腺肿瘤小鼠。这些二烯酰胺交联胶束对50%胎牛血清、SDS或有机溶剂均表现出良好的稳定性，在生理条件下药物渗漏率低。然而，在10毫米谷胱甘肽存在下，模拟细胞内还原性环境，实现了药物的定量释放。交联胶束CPT/DOX较非交联胶束CPT/DOX循环时间长约3倍，注射后24小时肿瘤积聚量增加2倍，24天后肿瘤生长抑制效果较非交联胶束CPT/DOX好4倍。

2.2 MCF-7人乳腺肿瘤

针对MCF-7人乳腺肿瘤的治疗，包括皮下、原位和耐药模型的研究，均有广泛的报道。例如，Liu等人研制了细胞内GSH触发自猝灭的葡萄聚糖g-ss-cl-e6 (葡聚糖g-ss-Ce6)纳米颗粒，可触发“关/开”开关，大大增强了Ce6的体外光毒性、体内肿瘤特异性及对MCF-7亚表皮下肿瘤的光动力治疗效果，使肿瘤完全消除，无复发。我们通过硫醇-二硫交换反应将单抗(DM1)毒素偶联到2-(2-吡啶二硫)乙胺修饰的HA上，得到DM1含量为20 wt%的还原敏感HA-g-ss-DM1前药，用于皮下MCF-7荷瘤小鼠cd44靶向治疗。在生理条件下，HA-g-ss-DM1呈现低药物释放而谷胱甘肽促进药物释放（在24小时超过90%)。在活体内研究表明,HA-g-SS-DM1改进的最大耐受剂量(MTD) DM1的4倍,有效抑制肿瘤生长抑制率为87.6%,且副作用较小。Zhou等报道，由聚(D,l-丙交酯-co-glycolide) (PLGA)、TPP-PEG1k-c18和PEG4k-SS-DLPE (TPP:三苯基膦，DLPE: 1,2-dilauroyl-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)组成的纳米粒子会在胞质中脱落较长的PEG壳层，导致带正电荷的TPP暴露，从而快速而精确地定位到线粒体中。载ptp - x的可剥壳纳米颗粒和线粒体靶向纳米颗粒对

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