含二芳基乙烯基团的桥氧杂双环核雌激素受体配体的合成与评价:特殊结构的雌激素拮抗剂外文翻译资料

 2022-01-26 10:01

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含二芳基乙烯基团的桥氧杂双环核雌激素受体配体的合成与评价:特殊结构的雌激素拮抗剂

一系列基于由桥连的氧杂双环核 (7-氧杂双环-[2, 2,1]-庚烯或庚二烯) 组成的三维结构基序新的雌激素受体 (ER) 配体被合成，并通过这两个ER亚型检查了它们的受体结合活性和作为转录调节剂的作用。原型配体还包含一个 1,2 -二芳基乙烯基团，这是许多非甾体类雌激素共有的，作为氧杂双环核的修饰。因此，这些配体带有ER配体中常见的外周基团，这种外周基团建立在对这些靶点不寻常的整体三维核心拓扑结构上。这些化合物中的大多数都是通过各种3,4 -二芳基呋喃与各种亲二烯体的Diels-Alder反应，在没有催化剂的条件下，在温和的条件下方便地合成的。一些合成的化合物对ER显示出良好的结合亲和力，在转录测定中，最高亲和力的化合物是两个ER上的拮抗剂。分子模型研究表明这些化合物拮抗活性的结构基础。这些化合物基于双环 [2, 2,1] 核心系统，扩大了可以作为雌激素受体拮抗剂的配体的结构多样性。

简介

雌激素受体( ERs )是核受体家族的成员，已经成为治疗包括骨质疏松症和乳腺癌在内的多种疾病的有吸引力的药物靶点。现在已知两种受体亚型，alpha;和beta;，它们有不同的组织分布模式。例如，ERalpha;主要存在于乳房和子宫等生殖组织中，而ERbeta;是卵巢和大脑某些区域的主要亚型。由于ERalpha;作为药物靶点的重要性以及ERbeta;的潜在重要性，目前正在研究对ER亚型中的一种或另一种选择性起激动剂或拮抗剂作用的分子的治疗潜力；那些其活性也显示出组织选择性的分子，通常被称为选择性雌激素受体调节剂( SERMs )，非常令人感兴趣。

作为我们对ER配体长期兴趣的一部分，我们已经进行了探索性研究，旨在制备新的化合物，其中中心疏水核总体上具有比甾体类和非甾体类雌激素配体更三维的拓扑结构。该设计策略基于ERalpha;和ERbeta;配体结合口袋的结构研究，揭示了内源性配体雌二醇( E2 )平均平面上方和下方的大量未占据空间，特别是在该分子中间附近(即B环下方和C环上方)，以及配体结合袋的明显柔性。通过引入疏水双环单元作为新配体的核心结构，我们希望利用ER结合袋中的未填充空间，从而潜在地增强结合亲和力或ER亚型选择性。事实上，许多最近的报告描述了甾体类和非甾体类雌激素，例如衍生自二茂铁、碳硼烷、环戊二烯基金属三羰基化合物和多环化合物的雌激素，它们由具有明显整体三维拓扑结构的结构元素组成。鉴于这些最近的报道，以及我们对非甾体雌激素的持续兴趣，我们采取了一种新的方法来探测两个ERs中具有新双环核心结构的配体结合口袋。

在以前的研究中，我们报道了方案1中显示的三种不同的结构图案，每种图案都包含一个双环 [3,3,1] 壬烷核，作为雌二醇的可能模拟物，我们对每种类型进行了有限的结构活性关系 (SAR) 研究。III型化合物是开发高亲和力ER配体的最有前景的先导化合物，但是它们对ER亚型都没有显示出什么选择性。另一方面，尽管II型化合物亲和力较低，但显示出显著的ERbeta;结合选择性。此外，我们对不同类别的合成杂环ER配体的检查，例如，其中核心结构是简单的五元环杂环，如呋喃或吡唑，提供了具有高结合亲和力、亚型选择性或两者兼有的其它化合物的例子。因此，我们想知道双环核中杂原子的引入(例如氧杂环或氮杂双环桥连化合物)是否会为ER配体提供有趣的生物学特性。

方案1

对各种可用双环系统的简要调查表明，7 -氧杂双环-[2,2,1]-庚-5-烯系统将是合适的三维疏水核心元件。此外，在这种设计的配体中，杂环部分中的氧基团将模仿呋喃系统核心的元素；已知呋喃核ER配体具有极高的ER结合亲和力和ERalpha;亚型选择性。最近，拜耳的研究人员报道了具有相关氧杂双环-[3,3,1]-壬烯核心结构的ER配体，配体制药公司的研究人员进一步发展了这类化合物的结构活性关系 (SAR) 研究。然而，据我们所知，迄今还没有合成7 -氧杂双环-[2,2,1]-庚- 5 -烯化合物作为ER配体的报道。

在本报告中，我们描述了一种新型ER配体，它由7 -氧杂双环-[2,2,1]-庚- 5 -烯或庚- 2，5 -二烯核组成，可以通过呋喃与合适的二烯亲体的Diels-Alder反应方便地制备。从适当取代的呋喃开始，人们可以通过这种方法生产双环-[2,2,1]-庚烯系统，该系统装饰有1,2 -二芳基乙烯单元，这是许多高亲和力非甾体类雌激素中发现的一种基序。因此，这种设计的双环核心ER配体具有我们已经以装饰有典型ER配体外围元素的形式寻求的整体三维拓扑。这些新的双环核心化合物呈现出不同寻常的大小和地理结构的配体，可用于探测ERalpha;和ERbeta;配体结合袋的大小、形状和柔韧性，并有可能进一步发展为药物制剂。

结果和讨论

化学合成

制备氧杂双环桥连化合物的合成路线涉及芳基取代呋喃与各种亲二烯体的Diels-Alder反应。碱性3,4 -二苯基呋喃1a的合成如方案2所示完成。3-苯基-2-丙炔-1-醇2与苯基氯化镁的碳金属化得到镁螯3,该螯合物可以与DMF反应；中间体半缩醛4酸化而不分离得到呋喃1a。

方案2

按方案3所示的一般路线合成了3，4 -双( 4 -羟基苯基)呋喃1b和3 -(4 -羟基苯基) - 4 - ( 3 -羟基苯基)呋喃1c。芳基乙酸6的钾盐与R -溴- 4 -甲氧基苯乙酮5和18 -冠醚- 6作为催化剂缩合得到相应的乙酸酯7。在无水DMSO中用NaH处理这些酯( 7 )，得到2-(5H)-呋喃酮8，在220℃下用氯化吡啶脱甲基，得到酚类2-( 5H )-呋喃酮9。在经酸性处理后，这些呋喃酮在78℃下被氢化二异丁基铝还原，得到相应的3，4 -二芳基呋喃1b和1c。

方案3

将2-(5H)-呋喃酮8的脱甲基反应小心地控制在200℃，会获得两种异构体的混合物形式的单脱甲基产物10a，伴随着几乎等量的完全脱甲基产物9a。在78℃下氢化二异丁基铝还原丁烯内酯10，在酸性处理后得到相应的单酚呋喃1d (方案4 )。

方案4

氧杂双环桥连化合物的合成是通过呋喃1和各种亲二烯体的Diels-Alder反应有效完成的(eq1 )。至于亲二烯体，事实证明使用乙烯基砜和磺酸盐、乙炔二羧酸盐、马来酸盐和马来酰亚胺是特别方便的。表1总结了与这些亲二烯体反应的结果。虽然我们确实探索了一系列亲二烯体，但是某些亲二烯体，例如甲基乙烯基酮，产生了不稳定的产物；其他，特别是中度活化的苯乙烯、乙烯基酯和苯乙炔亲二烯体，被证明相当不活泼，如下所述。

一系列具有1，2 -二苯基基序的化合物是从无保护的苯并呋喃或苯基呋喃和合适的亲二烯体开始合成的。值得注意的是，在酚呋喃与亲二烯体的反应中观察到了高立体选择性，几乎只获得了外产物；只观察到痕量的内部产物(如果有的话)。例如，在呋喃1b与乙烯基苯基磺酸盐11a、乙烯基苯基砜11b和乙烯基乙基砜11c的反应中，该反应在90℃下平稳地进行，纯净(无溶剂)。产物12a - 12c分别以80 %、81 %和91 %的产率作为外非对映异构体获得(表1，条目1、3和4）。

内对映体通常是在动力学控制条件下进行的Diels-AldER反应占主导地位的产物，因为稳定了二烯和亲二烯体之间的次级轨道相互作用，这种作用只有在内过渡状态下才有可能。然而，外产物在相关呋喃Diels-AldER反应中的优势是有先例的。这种意想不到的外选择性可能会出现，因为与基于磺酸盐的二亲烯体的二次相互作用可能比与基于羰基的亲烯体的二次相互作用弱，也因为这种容易的环加成反应可能是容易可逆的，这导致热动力学更稳定的外产物的快速积累。

尽管内和外立体异构体具有特征性的1H NMR信号(见下文)，为了验证我们的立体异构体分配，我们获得了化合物12a的X射线晶体结构，这证实了它是外- 5，6 -双- ( 4 -羟基苯基) - 7 -氧杂双环-[2,2,1]-庚- 5 -烯- 2 -磺酸苯基酯(图1 )。如下所述，这种化合物实际上具在我们这份报告中制备的所有化合物中的最高亲和力。

为了比较外异构体和内异构体的生物学特性，我们对1b与11a的反应的立体选择性进行了简单的研究，我们发现当反应在35℃下进行24小时时，12a的内异构体以18 %的产率形成，与外异构体的比例为1∶3 (表1，条目2)。这种内异构体可以通过光谱分离和表征。图2给出了外区和内区12a的核磁共振波谱的识别特征。桥头质子不与内质子耦合，这一事实有助于分配，因为它们的二面角非常接近90°；这从复合物外型12a (H1-H2, 89°和H3b-H4, 76°)的X射线结构中可以明显看出。最具特征的信号是C-2 (H2)上质子的信号:在外型 12a的情况下，3.59 ppm的H2质子是内型的，表现为分别具有8.3和4.6 Hz的顺式和高斯耦合的双峰(不与H1耦合)，而在内型12a中，4.15 ppm的H2rsquo;质子是外型的，表现为分别具有9.6、4.8和4.4 Hz的一个顺式和两个高斯耦合的ABX多重峰。其他耦合和化学位移见图2。

尽管我们用乙烯基砜和磺酰基亲二烯体获得了一般良好的产率，我们发现1b与马来酸二乙酯11d和乙酰二羧酸二甲酯11e的反应得到了产率较低的产物12d和12e，分别为42 %和75 % (表1，条目5和6)。产率降低的部分原因似乎是产物对硅胶上制备TLC纯化的敏感性。在1b与11f和11g的反应中，以定量收率获得产物12f和12g，反应完成后，简单地通过过滤和从THF重结晶纯化它们(表1，条目7和8)。类似于呋喃1b的反应，呋喃1c和1d与亲二烯体的反应再次以外选择性进行，但产生两种不可分离的区域异构体的1∶1混合物(表1，条目9-12 )。相比之下，苯环上没有羟基的化合物12l、12m和12n也是通过呋喃1a与11a、11b和11h的反应制备的，产率分别为78 %、81 %和91 %，同时伴有少量(5%)内型异构体(表1，条目13-15)。

在我们以前对呋喃核ER配体的研究中，我们发现三芳基，特别是三苯酚，呋喃总是比相应的双酚类似物显示出更高的结合亲和力和亚型选择性。这里，我们还想在桥连化合物中引入第三个酚环，因为这种设计可能会产生具有有趣生物活性的ER配体。首先，我们试图在双环核中引入第三种苯酚，如方案5所示。然而，由于二苯基的阻碍，实现呋喃与带有苯基的亲二烯体反应的尝试失败了，例如3 -苯基丙炔酸甲酯、二苯基乙炔、苯乙烯、肉桂酸乙酯或苯甲酸乙烯酯，即使使用路易斯酸催化剂也是如此。因此，我们采取了另一种合成策略。

方案5

表1 呋喃1与亲二烯试剂11a的Diels-Alder反应

a将a加入圆底烧瓶中，加入呋喃(0.2 mmol)和二酚(0.26 mmol)，按规定搅拌,表中给出了温度和时间。b根据混合物的原始1H NMR计算了转化率。c分离收率基于所用的呋喃。d反应在35℃下进行24 h，得到57%的外-12a。

按照文献中所述，我们合成了活性亲二烯体3 -溴丙戊酸甲酯13 (方案5)。13与呋喃1a的反应以高分离收率得到氧杂双环庚烯14。三芳基氧杂双环桥连化合物15ab通过标准Suzuki偶联反应与合适的芳基硼酸制备。不幸的是，二酚呋喃1b与13的产物非常不稳定，分离产物的尝试失败了。

在我们制备的所有化合物中，在核的2位带有苯基磺酸盐的配体总是具有更高的ER结合亲和力(见下文)。我们想知道磺酸盐部分上的苯环被对羟基苯基取代是否会导致配体结合亲和力增加。因此，我们研究了化合物12q的合成，如方案6所示。结果表明，由氯乙磺酰氯与氢醌反应合成乙烯磺酸4 -羟基苯基酯(17)是不成功的。作为替代方法，2 -氯乙磺酰氯与4 -甲氧基苯酚在25 % NaOH水溶液存在下在1，2-二氯乙烷中反应，以50 %的收率合成2-氯乙磺酸4 -甲基氧基苯基酯(16)。使用与上述相同的反应条件，乙烯基砜16与呋喃1b的反应以90 %的产率得到二环12o。然而，我们试图脱甲基该产物(12o)只得到分解产物。然而，改变路线是成功的。使用20当量BF3SMe2在二氯甲烷中脱甲基化乙烯基砜16，得到脱保护的乙烯基砜17，产率为65 %，后者与呋喃1a和1b的反应分别得到产物12p和12q，产率为75 %和67 %。同时，在这些反应中也观察到大量的内型异构体，12p的内型异构体可以以15 %的收率分离出来。

方案6

雌激素受体ERalpha;和ERbeta;的结合亲和力 我们使用其他地方详细描述的方法，通过竞争性辐射结合试验，检测了这些新的双环配体与全长纯化的人ERs、ERalpha;和ERbeta;以及子宫胞质溶胶制剂中ER的结合亲和力(主要包含ERalpha;，因为它在更天然的蛋白质环境中代表ER)。本研究中所有配体的结合亲和力以相对结合亲和力 (RBA) 值表示，其中雌二醇的亲和力为100 %；表2给出了用三种受体制剂测定的RBA值。

作为整体观察，值得注意的是，该系列配体的结合亲和力取决于苯环中羟基的位置以及7 -氧杂双环庚二烯核的2和3位取代基。在所有三种ER制剂中具有最高结合亲和力的化合物是外型-5,6-双-(4-羟基苯基)-7-

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资料编号：[423]

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