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《给水系统中药品对人体健康影响的风险评估》
一项在里斯本的饮用水供应系统下对31种药物的监测研究已经实施，这项研究由对250个样本的分析组成，样本包括原水（地表水和地下水）和饮用水。在这31种药物中，只有16种分析样本在生水样含量0.005-46 ng /L，饮用水含量0.09 e46 ng / L的标准下被量化。因为RQ s的值都低于0.001，所以暴露在饮用水中的微量药物下是绝对不会对消费者的健康产生可评估到的隐患的。同时，这些药物也被选作为指标，用作控制原水的质量以及处理厂的处理效率的工具。
前言
水对于维持生命非常的重要，一个足够的、安全的、可方便接近的供水系统必须是能被所有人能获取的。全世界的水供应厂都有义务去提供高质量且高产量的的饮用水。然而，由于程度持续增长的氢能源压力，水的可获得性和质量好坏被作为在21世纪占主导的最基本的问题。为了能保证饮用水供应商所提供的饮用水的安全性，水供应商必须采用囊括水供应系统中的所有生产步骤，即从集水到供应给消费者的全部生产步骤，这在水工业中被熟知为实施综合性水安全计划。近年来，一项饮用水质量问题的重大事件，主要关注点放在几种环境污染物的出现上，包括内分泌干扰剂化合物（EDCs），药物及个人护理用品（PPCP）以及其他物质，在水生态中，这可能被水处理厂用作水的生产人体消耗。令人担心的是，所有这些化合物性质都环绕着负面生态效应的不确定环境因素，而且最近，出现了长期暴露在微量化合物下产生的公共卫生问题。拿所有这些最近几年在环境科学领域内被深入研究的物质、制药化合物与其他环境污染相对比，这些物质已经在人体内产生了特异作用，并在低浓度进行相互影响。
由于新陈代谢产生的分泌物、不恰当处理或工业用途，人类和动物使用的药物应用是自然环境中存在的药物的主要根源，而且，认识到无论在哪里，所有的城市污水都会含有药物这一点是非常重要的。在每个地理区域，由于每种药物的类别、数量和相关的丰富度的不同，水质情况也会有些都不一样。尽管水生环境很可能更容易暴露在药物下，整个社会还是更加专注于它们对人类健康的危害，以及不经意间通过饮用水与药物接触的情况。这些情况对于那些实施间接的水重复利用操作的地区是非常重要的，在这些区域，废水处理厂将废水释放到溪流和江河中，并反过来再将其用来生产供给下游社区的饮用水的原水使用。这种WTPs常用的水处理方式并不是被设计成用来消除这种污染物的，这在调查研究当中所发生的数据资料库里被证实，研究中讲到，在饮用水中，污染物含量应该在100ng/L以下。
尽管这样，据我们所知，关于药物在饮用水中的出现，几项已有的研究都表明过没有哪一个饮用水的系统监控程序采用了经过确认的分析方法，而且研究的数据已被发布。更有甚者，有一些科学家通过暴露在含有低量药物的饮用水中的行为挑战了评估研究。世界卫生组织（WHO）在它的报道“饮用水中的药物”中，专注于回顾总结了暴露在含有微量药物的饮用水中会给人类健康带来的危害。三种人类健康危害评估在英国、澳大利亚、美国展开，并基于结果被分析，WHO得出，暴露在含有微量药物的饮用水下的这种情况对人体产生明显的不利影响的可能性是非常小的。因此，科学社区对于提高关于人类健康风险的评估做了很大贡献，但目前这种研究非常稀少。
EPAL是葡萄牙最大的饮用水供应厂，它负责561 m3/日的饮用水的生产和里斯本以及大里斯本的35个直辖市的整体供电，这其中包含了约2.9百万的人口，且这项工程的主要目的是持续改进和维持饮用水的质量。迄今为止，对饮用水供应系统中药物和相关的人类健康隐患方面，已进行的研究中还没有一项对葡萄牙的相关情况进行评估过。出于这个原因，在主要为发现水供应公司潜在的隐患EPAL的WSPs下，我们开发了一个监视系统，来用于研究31种药物在水供应系统中的产生和命运，且评估了这些药物对人体产生负面影响的可能性。
2.1. 被选中的药物、样本和分析
这31种包括在监控程序的药物属于不同的治疗类，且都是根据葡萄牙的消费数据，环境的发生性，毒性，在环境中的持久性来选择的。EPAL的水供应系统依托于两种地表水来源和20种地下水来源，为饮用水各提供了大概90%和10%的比例。每种地表水来源都有邻接的WTP，治疗过程包括氯预氧化，然后混凝/絮凝，沉淀，过滤和后氯化。凝结物/絮结产物是和自然有机物的去除以及微污染物的吸附主要相关的，这不是大多数药品的情况，而由于它天然的极性和随之而有的高水溶性。因此，WTPs中使用的氧化过程是除去药品的主要的步骤。我们的监控程序由20个抽样点，5个控制水源的采样点和15个饮用水采样点组成，包括加河流塔霍河和Z ^ ezere的WTP，沿着配电系统到消费者的水龙头。饮用水样本点的选用是为了代表由不同来源的饮用水相混合而产生的不同的水特性。250个被分析的样本从2013年一月搜集到2013年12月，两周一次，按月为所有饮用水选出采样点 ，地表水每一月，地下水每两月。
对目标物的分析是通过超高效液相色谱耦合到三重四极操作来完成的，这项操作经过矩阵模型校准曲线对线性范围估计验证过，方法检测和量化的限制，基体效应，精密度与准确度。这项操作经水平测试评估，具有很好性能。 这些结果在先前发布的文章中已经阐述过。
固相萃取方法适用于500毫升容量的样品，该样品使用甲醇和水做预处理然后加入2毫升的5毫克/升的胰酶细胞消化液。加入样品后，将分析物置入两个装有4毫升的甲醇的容器进行洗脱步骤。然后将固相萃取物提取液在氮气流蒸发至干，再加入0.5毫升水使其复原。
基于pH值的流动相，使用两种不同的流动相以尽可能为每个药物取得适当的色谱图和最佳的灵敏度。酸性流动相由0.01 mm醋酸铵水溶液和0.5％甲酸（A）和100％甲醇（B）组成。基本的流动相由（C）0.05％的硫酸铵溶液和100％的甲醇（D）组成。酸性和碱性的方法中，流速分别为0.03毫升/分钟和0.05毫升/分钟。每个方法的梯度值示于表1。将水域采集的20mu;L的样品注入后得到（2.1〜50mm，1.7mu;m）的UPLC BEH C18色谱柱。
Z形喷雾的电喷雾电离法（ESI）用于所有的分析（微团）。每个目标化合物的最佳MS / MS参数（锥电压和碰撞能量）和MRM转换列于表2。在毛细管电压0.5千伏下，离子源温度设定在150摄氏度。
在恢复过程研究中，由于使用电喷雾电离法作为电离技术，完成了对强力基质效应检测。采用内部标准，习惯做法是为补偿会发生在ESI情况下的基体效应，由于不是所有的化合物的数药物分析和基体效应观察的百分比是相同的，即使对于属于同一药物治疗类，也可能无法在这项研究中使用。如此，补偿ESI效应使用标准加入法，对于每个样品都使用一个基体匹配的校准曲线。校准曲线是通过提取各个制备样品500mL，蒸发其萃取液干燥并重新溶解在0.5毫升的超纯水得到的。有5个校准点的基体匹配校准曲线的最小值是由75mu;L的样品加入75mu;L的标准溶液溶解在75mu;L的超纯水中超纯水得出，或在非加标校准点的情况下溶于75mu;L超纯水得出。校准曲线的范围应该在样品线性间隔和最大浓度之间，为样品中药物浓度的二至五倍。样品中药物浓度（CS）是通过应用等式（1）：Cs= （1）外推法估算的。
其中a是校准函数的y轴截距，yb是空白对照的标志，b是校准的斜率函数，CF是浓度系数（500次），Rec是药品在不同水基质下的平均回收率。
在水样品的分析过程中，对于每批样品至少有一个空控制，重复和恢复法来分析。
方法检测和定量限是为估算值噪声（S / N）信号比值的分别是3和10，并且通过使用量化过渡的信号尽可能的强化最低水平。在一些特殊情况下，由于存在分析物所以不可能出现一个空白样品的，“空白”色谱在没有提取样品的情况下使用检测方法和定量限估算。在这种情况下，在“空白”样品中观察到分析物的峰值浓度，考虑到在“空白”样品中发现分析物浓度，方法检测和定量限是为估算值噪声（S / N）信号比值的分别是3和10。
2.2. 人体健康风险评估
为了增加风险评估的准确性，评定人体健康的风险特征是基于对不同生命阶段的风险商数（RQS）进行评估的。根据美国EPA推荐文件“选择用于监测年龄组和评估儿童接触环境污染物的指南”来选择生命阶段，这在表3（EPA，2005）中有提到。 RQ是对饮用水样品中的药物和水资源中的药物估算定量值通过每个样品的最大药物浓度来得出各自的饮酒水当量等级（DWEL）（式（2））。原水的水平值作为在WTPs中可能存在的操作问题的最坏情况。RQ值大于1表明可能通过饮水无意接触到风险。对于DWELs的估算值，公式（3），根据该文件“怀俄明州水条例和细则”（DEQ，2005年）实施。
RQ= （2）
DWEL= （3）
其中Cs是样品中发现的药物化合物的浓度，ADI是每日允许摄入量（mu;g/kg天），BW表示不同生命阶段体重的第50个百分值，假定危害商数HQ为1，DWI则是根据美国环保局“暴光系数手册”（EPA，2011年）中特定年龄人群的每日摄取量（升/天），AB表示胃肠道吸收速率，假设AB为1，FOE是曝光频率（350天/365天=0.96）。体重和DWI值在表3中。
ADI值表示特定物质的水平不应导致对暴光人群任何可能的不利影响，包括敏感的亚种群（Schwab等，2005）。在这项研究中，使用的ADI值已经在那些文献中公开，各自的出发点是基于最低治疗剂量或毒理学影响，并分别适用于这几个不确定性因素。普萘洛尔，尼美舒利吲哚美辛在文献中是没有数据可用的。对于这些药品的最低治疗有效剂量在产品特征总结（EMEA，2004;限制，2011; MHRA，2011年）作为出发点，这是五个不确定因素划分（Schwab等，2005）。涉及到不同的药品的ADI在表4中提及。
目前，缺乏用于评估ADI值的无毒性的端点，这是人体健康风险评估的不确定性之一。由于这一事实，水中的药物导致健康风险已是最常评估使用的作为出发点的最小治疗剂量（MTD）。MTD通常是低于那些浓度一定剂量，在极少数情况下，会观察到过大的不良或毒性影响。因此，使用MTD对风险评估作为媒介往往会导致保守的筛选值的发展。然而，在健康人群中的任何药理作用是不理想的并且必须考虑其负面影响（Schwab等，2005年）。在这项研究中，当正在研究有毒性作用的化合物时，会采用最严格的使用值。在没有其他数据可用时才会使用MTD。世界卫生组织也已承认未来的研究需要改进风险评估方法来解决有关药物混合物和慢性药物的影响，以及少接触率的药剂，包括敏感的亚健康人群接触的药物，如孕妇、有特殊疾病的和正在接受治疗的病人接触的药物。
3.1. 在EPAL的水供应系统出现的药品
监控选择化合物的所用的标准影响供人体使用和兽用不同的治疗用途的31种的优先药品选择，即止痛剂（对乙酰氨基酚，水杨酸），抗生素（环丙沙星，红霉素，磺胺嘧啶，磺胺甲基嘧啶，磺胺二甲嘧啶，磺胺甲恶唑，磺胺吡啶，磺胺噻唑），非甾体抗炎药物（双氯芬酸，酮洛芬，布洛芬，吲哚美辛，萘普生，尼美舒利），beta;-阻滞剂（阿替洛尔，美托洛尔，普萘洛尔），抗抑郁药（氟西汀），抗惊厥药（卡马西平），血脂调节剂（氯贝酸，苯扎贝特，吉非贝齐），性激素（孕二烯酮，睾酮），皮质类固醇（可的松，氢化可的松，泼尼松，泼尼松龙）和精神兴奋剂（咖啡因）。
图1代表使用EPAL生产的饮用水在不同水源中检测的最高浓度。塔霍河存在十五药物，Zezere河和地下水中存在10种药物。在所有样品中均检测到咖啡因，红霉素，对乙酰氨基酚，磺胺嘧啶，磺胺吡啶，磺胺甲恶唑，卡马西平和阿替洛尔。在塔霍河和地下水中检测到普萘洛尔和磺胺二甲嘧啶。非甾体抗炎药消炎痛，布洛芬，双氯芬酸，吉非贝齐和萘普生仅出现在河塔霍水样品中，而尼美舒利在只在Zezere河中检测到。某些类型的药物存在于某些样品中，即磺胺二甲嘧啶，磺胺嘧啶和磺胺吡啶，地表水样品中表现为牲畜污染。
塔霍河，Zezere河和地下水的药品浓度范围分别为0.03〜46纳克/升，0.11-30纳克/升和0.005-12纳克/升。在塔霍河流域检测出了高数值的大部分化合物，这是公认的事实，这条河受到几个污水处理厂的污水影响并承担了更高的污染负荷。
图2是监测研究原生水和饮用水样本所获得的所有结果的汇总。总的来说，在水源和饮用水中检测药物的水平不超过50纳克/升，这在其他研究报告（斯塔克尔伯格等，2007; 韦尔塔-特拉等，2008; 莱昂等，2013; 加夫尼等，2014）也可找到根据。目前在饮用水处理过程中已除去八种化合物。只有咖啡因，卡马西平，阿替洛尔，磺胺嘧啶，磺胺吡啶，磺胺甲恶唑和红霉素仍存在于饮用水中，其中样品中磺胺磺胺浓度在0.9％，0.5％（磺胺吡啶）和2.4％的（磺胺甲恶唑）（图3）。与40和56％的原生水样品相比，红霉素和阿替洛尔浓度分别是饮用的8％和15％。红霉素和阿替洛尔的中值浓度分别为5.69和0.21纳克/升，最大浓度为5.00和1.63纳克/升。咖啡因和卡马西平是最普遍的两个化合物，在饮用水中检测到的频率分别是81％的和96％，在原生水中检测到的频率分别为84％和69％。由于大部分的地下水样品中没有检测到卡马西平，卡马西平在原水检测中的比例并不高。根据氯在EPALrsquo;s WTPs中使用的事实可以解释这些结果，，不能有效地检测到咖啡因和卡马西平，但能选择性地对像磺胺类和酚类化合物对电子反应强烈的药品做出出反应（多德和黄，2004; 韦尔塔 - 特拉等，2011年）。这两种药品可以被臭氧降解（斯奈德，2008）。咖啡因和卡马西平的平均浓度分别为4.02纳克/升和1.90纳克/升，最高浓度分别为46纳克/升和14纳克/升。
3.2. 人体健康风险评估
通过不同年龄间隔的风险商数（RQ）的估算值，无论是饮用水还是水源的检测到的最大药物浓度都不能和DWEL值相比。检测最大药物浓度为了给“最坏
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