含有大豆异黄酮的膳食补充剂的使用与50岁以上妇女乳腺癌风险：一项前瞻性研究外文翻译资料

 2023-03-25 09:03

含有大豆异黄酮的膳食补充剂的使用与50岁以上妇女乳腺癌风险：一项前瞻性研究

Marina Touillaud,1,2 Amandine Gelot,3,4,5 Sylvie Mesrine,3,4,5 Catherine Bennetau-Pelissero,6 Franccedil;oise Clavel-Chapelon,3,4,5

Patrick Arveux,3,4,5,7 Fabrice Bonnet,3,4,5,8 Marc Gunter,9 Marie-Christine Boutron-Ruault,3,4,5 and Agnegrave;s Fournier3,4,5

1莱昂贝拉德癌症中心，UNICANCER，法国里昂；2里昂癌症研究中心，法国卫生与医学研究所（INSERM）1052，法国国家科学研究中心（CNRS）5286，法国里昂；3流行病学和人口健康研究中心（CESP），“跨代健康”团队，INSERM U1018，法国维勒吉夫；4CESP，巴黎大学萨克莱，维勒瑞夫，法国；5法国维勒吉夫鲁斯大街；6波尔多大学，神经可塑性生理病理学，INSERM U1215，法国波尔多马根迪神经中心；7妇产科法国第戎UNICANCER Georges Francois Leclerc癌症中心Cote dOr癌症登记处；8内分泌、糖尿病和营养学系，法国雷恩；以及9国际癌症研究机构营养与代谢科，法国里昂

摘要：背景：以大豆为基础的膳食补充剂已被推广为更年期激素疗法的天然替代品，但其对乳腺癌发展的潜在影响仍存在争议。目标：我们研究了50岁以上女性服用大豆补充剂与乳腺癌风险之间的关系，包括总体和肿瘤激素受体状态。方法：从2000年到2011年，共有76,442名来自1925年至1950年出生的国家教育综合女性流行病研究(E3N队列)的女性接受了跟踪调查(平均11.2岁，从平均年龄59.5岁开始;3608例乳腺癌发病病例)，每2-3年评估一次大豆补充剂的使用。使用多变量Cox模型估计了乳腺癌的HRs。结果：与从未使用过大豆补充剂相比，目前使用大豆补充剂的乳腺癌相关HRs为0.92(95% CI: 0.76,1.11)，雌激素受体(ER)阳性的为0.78(95%CI:0.60,0.99)，ER阴性的为2.01 (95% CI: 1.41, 2.86)。过去服用大豆补充剂与乳腺癌之间没有关联。小时用于电流是1.36(95%置信区间CI: 0.95, 1.93)和0.82(95%置信区间CI: 0.65, 1.02)的女性,乳腺癌的家族史,分别(P=0.03)和1.06(95%置信区间CI: 0.87、1.30)ge;5 y绝经后相对于0.50(95%置信区间CI: 0.31, 0.81)的妇女或le;5 y绝经后期(P=0.04)。结论：在这组年龄gt;50岁的女性中，我们报告了大豆补充剂与ER阳性和ER阴性乳腺癌风险的相反关联。我们的研究结果也提醒有乳腺癌家族史的女性不要使用这些补充剂。大豆补充剂是否对绝经前或绝经后妇女更有利值得进一步研究。

关键词：乳腺癌；队列；前瞻性研究；50岁以上妇女；膳食补充剂；异黄酮；大豆；激素受体

  1. 引言

自20世纪90年代以来，含有植物雌激素的膳食补充剂已经上市，并主要作为更年期激素疗法(MHT)的天然替代品进行推广。MHT是治疗因雌激素缺乏而引起的潮热、盗汗或阴道干燥等症状的最有效疗法。大多数这些补充剂含有富含植物雌激素的大豆提取物，称为异黄酮，可以发挥雌激素的作用(1)。虽然没有确凿的证据表明植物雌激素补充剂可以有效减少更年期症状(2,3)，但大豆补充剂的销售可能受益于2002-2003年关于MHT增加心血管和乳腺癌风险的报告(4,5)。在法国，大豆补充剂市场从1998年起大幅扩大，特别是在2003年MHT处方减少之后(6)。

以大豆为基础的膳食补充剂对乳腺癌发展的潜在影响是有争议的。由于异黄酮与17-beta;-雌二醇的结构相似，异黄酮可与雌激素受体（ERs）结合，根据内源性雌激素浓度等因素对已经转化的乳腺癌细胞发挥增殖或抗增殖作用(7-9)。在实验模型中，异黄酮已被证明对乳腺癌的肿瘤发生具有潜在的保护作用，包括在起始阶段，通过非激素途径(7-10)。虽然营养流行病学研究表明，从儿童时期开始，食用富含大豆的亚洲饮食可以降低患乳腺癌的风险(11-14)，但很难预测绝经前后的西方妇女在饮食补充剂中摄入异黄酮的剂量会产生什么影响。四项观察性流行病学研究调查了这种效应(15-18)。其中3项是基于人群的病例对照研究，报告暗示曾使用过“大豆药物”(16)、曾使用过含有大豆异黄酮或红三叶草的草药产品治疗更年期疾病(17)和曾使用过高含量（ge;0.676 mg/d）异黄酮补充剂(18)与乳腺癌风险之间存在负相关。值得注意的是，这些病例对照研究可能受到了不同回忆和参与偏差的影响，只有一个(18)报告了统计上显著的关联。唯一的队列研究评估了以大豆为基础的补充剂的使用和乳腺癌发病风险，结果显示两者之间没有关联（HR: 1.04;95% CI: 0.74, 1.48，在过去或现在经常服用大豆补充剂的人群中，与基线时不服用者相比）(15)。然而，它的统计效力也很有限，在暴露妇女中只发生了36例浸润性乳腺癌。

目前的分析研究了在随访期间不同时间评估的含有大豆异黄酮的膳食补充剂的摄入量与乳腺癌风险之间的关系，包括总体风险和肿瘤特征风险，年龄在50岁以上的女性参加了E3N队列。

  1. 方法

2.1 队列

E3N队列(19例)。简而言之，它包括出生于1925年至1950年之间的98,995名法国妇女，她们在公共教育系统雇员(主要是教师)的医疗保险计划中登记，并给予书面知情同意。妇女完成了自1990年以来每2-3年发出的自行填写的调查表，以获得和更新有关选定疾病的各种特征和发生情况的资料。E3N研究是由法国国家数据保护和隐私委员会批准的。本研究遵循《加强流行病学观察性研究报告(STROBE)指南》进行和报告。

2.2 病例确定

癌症的发生是通过自我管理的问卷确定的，问卷询问了任何癌症诊断(包括日期和地点)、近亲自发报告和国家死亡原因登记。获得了95%的乳腺癌发病率的病理报告。从这些报告中提取了ER和孕激素受体(PR)状态、浸润性或原位状态以及组织学亚型的信息。目前的分析包括所有的乳腺癌病例，包括那些没有获得病理报告的病例，因为假阳性自我报告的比例非常低(lt;5%)。

2.3 有关大豆补充剂使用的数据

大豆补充剂的消费量首次记录在2000年6月（2000年第二季度）发送的问卷中，并在2002年7月（2002年第二季度）、2005年7月（2005年第二季度）和2008年6月（2008年第二季度）发送的问卷中更新了信息。在2000年第二季度和2002年第二季度，参与者被问及他们是否“目前每周至少3次食用大豆基膳食补充剂”对于申报此类消费的女性，我们通过2004年2月发送的额外问卷进一步获得了相应产品的名称和品牌（回复率：95%）。2005年第二季度，参与者被要求说明他们曾经使用过的任何含植物雌激素的膳食补充剂的名称、品牌和最后一次使用日期。该信息于2008年第二季度更新。我们开发了一个数据库，其中包含1999年至2008年在法国市场上发现的186种含有大豆的膳食补充剂（补充材料），这使我们能够在参与者的自我报告中识别含有大豆异黄酮的补充剂。

2.4 终点和随访

预先指定的考虑终点是原发性乳腺癌（作为第一种癌症）的诊断。随访人年从2000年第二季度、2002年第二季度、2005年第二季度或2008年第二季度（以先完成者为准）开始计算，直到诊断出任何癌症（基底细胞皮肤癌或原位结直肠癌除外），最后一个随访周期结束，或2011年12月7日（最后一份用于确定癌症发生率的问卷发送给参与者的日期），以先到者为准。随访周期始于对收集暴露信息的问卷的回复之日，结束于对以下问卷的回复之日，对于无回复者，结束于发送给参与者之日。

2.5 研究人群

共有76442名随访开始时未患癌症的女性被纳入分析。（图1补充数据，图略）

2.6 统计分析

通过对左截断和右删失数据使用Cox比例风险回归模型，估计乳腺癌的HRs和95%CI。通过使用时变变量将大豆补充剂的暴露引入Cox模型，在每个随访周期开始时更新信息。暴露被前瞻性地分为当前使用、过去使用和从未使用，如图2所示（略）。对于未回答问卷的女性，在未回答问卷的邮寄日期和下一个回答问卷的日期之间的这段时间内，对后续调查进行审查。

对所有模型进行调整，将年龄作为基本时间指标，并对表1（略）中列出的非饮食变量进行调整，这些变量在基线检查时作为常量，或在后续问卷中更新时作为时变变量（详见补充材料）。

关于统计方法的其他细节见补充方法。所有分析均使用SAS软件版本9.3（SAS Institute，Inc.）进行。

  1. 结果

在纳入分析的76442名女性中，4.4%的人在回答Q2000时报告了目前使用的含有大豆的膳食补充剂，5.3%的人在回答Q2002时使用了大豆，3.8%的人在回答问题Q2005时使用了大豆，1.4%的人在回答Q2008时使用了大豆。在回答Q2002、Q2005和Q2008时，分别有2.6%、10.6%和13.6%的应答者曾服用过大豆补充剂。在报告曾与品牌名称一起使用大豆补充剂的女性中，81%曾使用过ge;1种在队列中5种最常食用的大豆补充剂，据制造商称，这些补充剂每片含有3.75至37.5毫克大豆异黄酮（在大豆提取物中以糖苷形式存在）。

表1（略）根据随访结束时是否服用过大豆补充剂，列出了参与者选择的自我报告的基线特征。总的来说，目前或过去服用大豆补充剂的人往往更年轻（因此绝经后的可能性更小）、受教育程度更高、孩子更少、BMI（单位：kg/m2）lt;25、使用过口服避孕药的可能性更大，与从未服用大豆补充剂的女性相比，最近接受了乳房X光检查。

随访开始时，受试者的平均plusmn;标准差年龄为59.5plusmn;6.6岁（范围：49-83岁），随访中位数为11.2岁（IQR=8.0-11.4岁，总人数=718757），期间共诊断出3608例第一原发性乳腺癌。

大豆补充剂的使用与乳腺癌的总体风险之间未观察到任何关联：与从未使用过的使用者相比，当前使用者的多变量HR为0.92（95%CI:0.76,1.11），过去使用者的多变量HR为1.01（95%CI:0.88,1.16）（表2，略）。敏感性分析显示，在1993年或2005年（n=61445）（20）回答饮食史问卷的人群中，调整总能量摄入（不包括酒精产生的能量）后，没有迹象表明酒精摄入或膳食木脂素摄入会造成混淆；当分析仅限于在上一个随访周期（n=73732）自我报告进行乳房X光检查的女性时，结果没有变化；对缺失的协变量数据（数据未显示）使用多重插补时，结果没有变化。

表2显示了大豆补充剂与不同乳腺癌亚型相关的HRs。与从未使用过大豆补充剂（Plt;0.0001）相比，当前使用大豆补充剂与较低的ER阳性（ER ）乳腺癌风险（HR:0.78；95%CI:0.60,0.99）和较高的ER阴性（ER-）乳腺癌风险（HR:2.01；95%CI:1.41,2.86）相关。观察到这些关联独立于PR状态。目前大豆补充剂的使用与乳腺癌风险之间的关联并没有因浸润性或原位状态或组织学亚型而异。无论考虑何种肿瘤亚型，与从未服用大豆补充剂相比，过去服用大豆补充剂没有发现相关性。

大豆补充剂的使用（当前、过去、从未）与年龄（P=0.65）、吸烟状况（P=0.77）、MHT的使用（P=0.18）、绝经后BMI（P=0.87）、乳腺良性疾病个人史（P=0.52）、饮酒水平（P=0.67）或膳食木脂素摄入量（P=0.51）之间没有相互作用（数据未显示）。

然而，如表3所示，乳腺癌家族史（P=0.03）和绝经状态以及绝经后的时间（P=0.04）对疗效有影响。在有乳腺癌家族史和无乳腺癌家族史的女性中，目前使用大豆补充剂的HRs分别为1.36（95%CI:0.95,1.93）和0.82（95%CI:0.65,1.02）。按照更年期状态分层后，大豆补充剂的使用与乳腺癌风险的相关性为1.06（95%CI：0.87,1.30）ge;绝经后5年发病，绝经前

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