多不饱和脂肪酸和复发性情绪障碍：现象、机制和临床应用外文翻译资料

 2023-03-25 09:03

多不饱和脂肪酸和复发性情绪障碍：现象、机制和临床应用

原文作者：

ErikMessamorea,b,DanielM.Almeidacc,RonaldJ.Jandacekdd,RobertK.McNamaraa

单位：

a.DepartmentofPsychiatryandBehavioralNeuroscience,UniversityofCincinnatiCollegeofMedicine,Cincinnati,OH45219-0516,USA

b.LindnerCenterofHOPE,Mason,OH,USA

c.DivisionofChildandAdolescentPsychiatry,CincinnatiChildrensHospitalMedicalCenter,Cincinnati,OH45224,USA

d.DepartmentofPathology,UniversityofCincinnati,Cincinnati,OH45237,USA

摘要：大量证据表明，在包括重度抑郁症(MDD)在内的复发性情绪障碍的病理生理学和病因学中以及双相情感障碍中，存在饮食缺乏omega-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)，包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，。国际上横断面证据表明，习惯性摄入n-3PUFA与降低出现情绪症状的风险有关。荟萃分析提供了强有力的证据，表明情绪障碍患者表现出低血液n-3PUFA水平，这与炎症反应中情绪症状的初始发展风险增加有关。虽然这种n-3PUFA缺乏的病因可能是多因素的，但补充n-3PUFA足以纠正这种缺乏，并且还可能具有抗抑郁作用。啮齿动物研究表明，围产期发育过程中n-3PUFA缺乏可以解释与情绪障碍相关的关键神经病理学、神经化学和行为特征。临床神经影像学研究表明，低n-3PUFA生物状态与在情绪障碍中也观察到的皮质结构和功能异常有关。总的来说，这些发现暗示在情绪失调的病理生理学基础上，可能存在饮食n-3PUFA不足，特别是在发育过程中。同时支持对情绪障碍患者的n-3PUFA缺乏进行常规筛查和治疗。

关键词：严重抑郁症、躁郁症、Omega-3脂肪酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)

一、简介

包括重度抑郁障碍(MDD)和双相I型障碍在内的主要情绪障碍的特征在于情绪稳态的失调。具体而言，MDD通常与反复发作和持续发作的抑郁症有关，而双相I型障碍的特征是反复发作的躁狂和抑郁症。MDD的最初发作最常发生在青春期和年轻成年期[1]，躁狂症的最初发作，根据定义双相I型障碍，最常发生在儿童期和青春期[2]。在躁狂症的最初发作之前[3，4]经常出现，并且与双相父母的后代出现躁狂症的风险增加有关[5]。此外，患有双相情感障碍的青少年中注意力缺陷多动障碍(ADHD)的发病率较高，同时患有ADHD的患者中躁狂发作的年龄较低，这与ADHD是躁狂的风险因素一致[6]。与一般人群估计值相比，除了显著的心理社会损伤外，MDD和双相I型障碍还与心脏代谢风险因素[7，8]和过早死亡率[9，10]的增加有关。在过去的三十年里，有大量的研究致力于识别与情绪障碍相关的遗传风险因素。然而，到目前为止，还没有一个稳定一致的模式表明其病因是多基因和多因素的。事实上，不完全遗传力估计和单卵双生子不一致率表明，非遗传因素也赋予显著的脆弱性[11，12]。例如，对MDD社区双生子研究的荟萃分析得出遗传率估计值为0.37，表明大约三分之二的责任归因于环境因素[13]。虽然有强有力的证据表明双相情感障碍存在家族传播[14–16]，但家族内共有的非遗传因素也可能导致风险传播[17]。越来越多的证据表明，早期环境因素可以通过表观遗传修饰(即DNA甲基化)影响基因表达模式[18]。因为环境风险因素是可以修改的，所以对它们在情绪障碍病因中的作用有更清楚的了解可能会提供新的见解来指导和告知早期干预策略。一个可以修改的候选环境风险因素是习惯性饮食。在过去的三十年中出现的证据表明，习惯性饮食中的脂肪酸组成可能与情绪障碍的病理生理学和潜在病因学有关。国际上横断面流行病学调查、纵向前瞻性队列研究、前瞻性干预研究和基础科学研究提供了趋同证据，表明在情绪障碍的病理生理学中，omega;-3(n-3)多不饱和脂肪酸(PUFA)不足，以及n-6/n-3PUFA比率的相关增加。本综述的目的是对调查这些多不饱和脂肪酸在情绪障碍中的作用的流行病学和临床研究进行概述，讨论调节膳食PUFA组成和情绪失调的合理机制，然后考虑将这一证据转化为临床实践的策略。

二、PUFA生物化学

PUFA家族包括n-3和n-6脂肪酸。源自植物的n-3PUFA前体alpha;亚麻酸(18:3n-3)的普遍饮食来源包括亚麻籽油、亚麻子油、菜籽油、大豆油和紫苏油，源自植物的n-6PUFA前体亚油酸(18:2n-6)的来源包括红花油、大豆油和玉米油。这些植物来源的多不饱和脂肪酸被认为是“必需的”，因为它们不能内源性形成，因此需要通过饮食获得。包括二十碳五烯酸(EPA，20:5n-3)和二十二碳六烯酸(DHA，22:6n-3)在内的n-3多不饱和脂肪酸和包括花生四烯酸(20:4n-6)在内的n-6多不饱和脂肪酸的生物合成需要一系列常见的竞争性微粒体去饱和和延伸反应[19](图1)。调节PUFA生物合成的酶包括delta;-6去饱和酶(FADS2)和delta5去饱和酶(FADS1)和elonga ses(例如ELOVL5)。去饱和酶受多种因素的调节，包括性腺激素[20–24]，胰岛素分泌素[25]，单核苷酸多态性[26]，以及膳食脂肪酸诱导的表观遗传(即DNA甲基化)修饰[27，28]。DHA的最终合成由过氧化物酶体中的多种酶催化[29]，因此，过氧化物酶体生物合成基因中的遗传缺陷与DHA合成受损以及其他脂质和神经异常有关[30]。然而，据估计，只有24%的EPA和DHA水平的变化是由遗传因素引起的[31]。因此，n-3和n-6PUFA的生物合成是复杂的，既涉及可遗传的遗传因素，也涉及非遗传因素。人类研究的现有证据表明，从植物来源的脂肪酸前体生物合成n-3和n-6多不饱和脂肪酸的效率非常低[32-35]。这可能部分是由于n3和n-6PUFA的生物合成是由普通的和竞争性的酶促反应介导的。事实上，翻译证据表明，膳食中亚麻酸与alpha;-亚麻酸的平衡是n-3和n-6PUFA生物合成的重要决定因素[36–39]。膳食摄入预先形成的n-3或n-6PUFAs在外周或中枢组织中的水平高于酶介导的前体生物合成[40–44]。包括花生四烯酸在内的n-6多不饱和脂肪酸可以直接从包括牛肉、鸡肉和鸡蛋在内的动物性食物中获得，而预先形成的n-3多不饱和脂肪酸可以直接从富含脂肪的冷水鱼中获得，包括鲑鱼、鳟鱼、金枪鱼以及鱼油和藻类来源的补充剂。因此，习惯饮食中的n-3和n-6PUFA含量以及亚麻酸与alpha;-亚麻酸的比例是PUFA生物状态的重要决定因素。除了掺入细胞磷脂膜，包括花生四烯酸的n-6PUFA和包括EPA和DHA的n-3PUFA也用作免疫炎症信号调节剂的前体(图1)。磷脂结合的花生四烯酸可以通过磷脂酶A2(cPLA2)的钙依赖性细胞溶质同种型来动员，游离的花生四烯酸是环加氧酶(COX)介导的前列腺素(即PGH2)和血栓烷的生物合成以及脂加氧酶(LOX)介导的白三烯和脂氧素的生物合成的底物。COX生成的PGH2通过PGE合酶转化为PGE2，PGE2在转录水平上刺激下游促炎细胞因子的生物合成，包括白细胞介素6(IL-6)[45–48]。相反，EPA通过COX酶与花生四烯酸竞争代谢，DHA和EPA的COX和LOX代谢物(即D-和E-系列分解素)具有有效的炎症分解特性[48–52]。因此，EPA DHA和花生四烯酸对免疫炎症信号级联反应具有相反的作用，它们之间比例的变化可能导致炎症信号稳态失调[53]。

图1.图解说明了来自植物源膳食前体的n-3和n-6多不饱和脂肪酸的生物合成途径。从alpha;亚麻酸(18:3n-3)生物合成二十二碳六烯酸(DHA，22:6n-3)，从亚麻酸(18:2n-6)生物合成花生四烯酸(20:4n-6)，需要微粒体酶介导的一系列共同的和竞争性的延伸和去饱和反应。DHA的最终合成需要额外的修饰，包括过氧化物酶体内的beta;-氧化。未酯化的花生四烯酸是环氧化酶(COX)介导的前列腺素和血栓烷生物合成的底物，也是脂氧化酶(LOX)介导的白三烯和脂氧素生物合成的底物。未酯化的DHA的COX和LOX代谢物(即二十二烷酸)以及EPA具有消炎特性。

  1. 与情绪障碍的关联
    1. 观察性研究

跨国证据表明，习惯性鱼类摄入量与母乳[54]和血液[55]n-3PUFA生物状态相关。例如，在美国，每年的海鲜消费量大约比日本低2倍[56]，与日本相比，红细胞EPA DHA水平大约低50%[57,58]和母乳DHA水平大约低5倍[54]水平。跨国流行病学调查观察到人均鱼类或海鲜消费量与MDD[59,60]、产后抑郁症[61]和双相情感障碍[62]的终生患病率之间存在显着的负相关。一项回顾性研究发现，北极区域从以鱼类为基础的饮食转向西方饮食与季节性情感障碍、抑郁症、自杀和心血管疾病的发病率增加有关[63]。此外，一项针对居住在美国的4856名成年人的纵向前瞻性研究发现，在10.6年的随访期间，更多的亚油酸摄入量与男性抑郁症风险增加有关，但与女性无关[64]。在美国，据估计，在上个世纪，亚油酸的消费量逐渐增加，而alpha;亚麻酸和n-3PUFAs的消费量相应下降[65]。因此，回顾性评估n-6/n-3PUFA比率的增加是否与此期间美国情绪障碍患病率的增加有关是有意义的。横断面研究进一步表明，鱼类（以及水果、蔬菜和全谷物）的摄入量增加与抑郁风险降低有关[66]。例如，对来自挪威的21,835名成人和老年受试者进行的横断面调查发现，每天摄入鱼肝油（EPA：~300–600mg/d；DHA：~300–600mg/d）的受试者为30在调整多种可能的混杂因素后，与非使用者相比，出现抑郁症状的可能性降低%[67]。鉴于有证据表明情绪障碍的最初发作经常发生在青春期前后[1,2]，值得注意的是，调查发现，居住在西方国家的大部分青少年摄入少量的n-3PUFA在他们的习惯性饮食中，这可能与抑郁症状和心脏代谢危险因素有关[68-77]。虽然饮食调查的结果为一般人群中n-3PUFA摄入量与抑郁症状患病率之间的负相关提供了普遍支持，但共线的文化、社会经济和/或遗传变量可能介导或缓和这种关联[78]。

    1. PUFA生物状态

由于基于回顾性回忆来估计膳食脂肪酸摄入量可能容易出现错误和偏差，并且不同类型鱼类的n-3PUFA组成差异很大，因此另一种更客观的方法是调查血液和组织中的脂肪酸水平。例如，红细胞(红细胞)磷脂膜EPA DHA水平与习惯性膳食鱼类摄入频率呈正相关[58]，并在长期补充鱼油后以线性剂量依赖方式增加[79]。使用这种方法，在不同国家进行的几项横断面研究调查了情绪障碍患者的血液脂肪酸水平。对包括648名抑郁症患者和2670名健康对照受试者的14项横断面研究进行的荟萃分析观察到，在患有抑郁症的患者中，EPA和DHA存在显著的血液(血浆、红细胞)缺乏，但花生四烯酸或总n-6PUFA不存在[80]。类似地，一项对6项横断面研究(包括118名双相I型障碍患者和147名健康对照者)的荟萃分析发现，双相I型障碍患者的DHA存在显著的红细胞缺陷，EPA也存在一定程度的缺陷[81]。在后一项研究中，亚油酸和花生四烯酸的水平没有不同，现存的证据也表明饱和的和单不饱和的(即油酸，图1。图解说明了来自植物源膳食前体的n-3和n-6多不饱和脂肪酸的生物合成途径。从alpha;亚麻酸(18:3n-3)生物合成二十二碳六烯酸(DHA，22:6n-3)，从亚麻酸(18:2n-6)生物合成花生四烯酸(20:4n-6)，需要微粒体酶介导的一系列共同的和竞争性的延伸和去饱和反应。DHA的最终合成需要额外的修饰，包括过氧化物酶体内的beta;-氧化。未酯化的花生四烯酸是环氧化酶(COX)介导的前列腺素和血栓烷生物合成的底物，也是脂氧化酶(LOX)介导的白三烯和脂氧素生物合成的底物。未酯化的DHA的COX和LOX代谢物(即二十二烷酸)以及EPA具有消炎特性。情绪障碍患者的脂肪酸水平没有异常。虽然这些研究中的大多数是在成人中进行的，但其他研究也类似地发现，与健康青年相比，患有MDD[82，83]或双相I型障碍[84，85]的儿童和青少年患者也表现出红细胞EPA和/或DHA缺乏。总之，这些发现为情绪障碍和低EPA和/或DHA生物状态之间的关联，以及n-6/n-3PUFA比率的相关增加提供了强有力的证据。最近的证据进一步表明，n-3PUFA缺陷与情绪症状的最初发作一致，并可能先于情绪症状的最初发作。例如，在被诊断为双相I型障碍的初发躁狂患者中观察到红细胞DHA严重不足[86]。此外，无症状青少年出现情绪障碍的风险增加，即他们的亲生父母患有双相I型障碍[15]，其红细胞EPA DHA水平介于首次发作的躁狂患者和父母无精神疾病家族史的子女之间[85]。此外，患有抑郁症状或MDD的双相情感障碍父母的青少年后代，即处于发展为双相I型障碍的超高风险中[5]，exhibit红细胞EPA DHA缺陷显著低于无个人或家族精神疾病史的青少年[85]。研究结果表明，低EPA DHA生物状态与情绪症状的最初发作相一致，并可能与高危青年的症状进展相关。一些脂肪酸组成研究[84，87，88]而不是其他[83，85，86，89]观察到血液n-3PUFA水平与n-3/n-6PUFA比率(即花生四烯酸/EPA)呈负相关，与患者组中的抑郁或躁狂症状严重程度呈正相关。后者的差异可能部分是由于情绪症状严重程度评分的一致性，当健康对照组和具有更广泛症状严重程度的患者都包括在内时，观察到躁狂和抑郁症状严重程度与血液n-3PUFA水平之间更强的负相关[85]。此外，

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