S配体在钯催化的脱羧[4 2]环加成反应中不对称构建手性四元体中心外文翻译资料

 2022-05-02 22:56:38

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  1. S配体在钯催化的脱羧[4 2]环加成反应中不对称构建手性四元体中心

摘要：通过结合手性beta;-氨基硫化物和简单的亚磷酸二苯酯开发了一种新的杂化P，S配体。 所得到的配体在钯催化的不对称脱羧[4 2]环加成反应中表现得非常好，因此产生多个连续的立体中心和手性第四中心。 通过这样做，一个简单的 开发高度官能化的四氢喹啉的途径的产量高达99％，以及98％ee和大于95：5dr。此外，对这种转变的机理见解和可能的立体控制进行了讨论。

使用有机金属配合物的不对称催化是用于生产手性精细化学品的重要且广泛应用的工具。强大的手性配体的发明，其帮助立体控制和底物活化中央金属，促进了不对称金属的发展， 近几十年来，使用含有磷氮，和氧作为供体原子的配体取得了巨大的成功。 相比之下，在开发具有良好立体诱导能力的含有手性硫化物的配体方面仅取得有限的成功。在本研究中，我们通过结合手性硫化物和亚磷酰胺设计了新的手性杂化P，S配体。 向含有手性硫化物的配体引入额外的三价P单元将有利于以下：1）双齿状态可弥补硫原子的供体和受体特征的不足，并且2）它还可以改善硫化物 - 金属络合物的手性环境。

手性杂化P，S配体L2和L3分别由易获得的原料手性beta;-氨基硫化物L1，苯甲醛，三氯化磷以及苯酚或手性BINOL还原胺化和缩合（Scheme）制得，对这些配体的效用进行了钯催化的乙烯基苯并恶嗪酮和活化烯烃（方案1b）的不对称脱羧[4 2]环加成（ADC）反应。 这个反应是有用的，但具有挑战性，并且可以在一步中创建三个连续的立体中心和手性四元体中心。 2008年，Tunge及其合作者发明了乙烯基苯并恶嗪酮与亚苄基丙二腈的钯催化ADC反应，因此生成具有两个手性中心的四氢喹啉，产率和对映选择性都很好。 然而，他们没能将Pd /Trost配体催化剂体系的成功扩展到其他具有两个不同吸电子基团的活性烯烃。在此，我们报道手性杂化P，S配体L2a是最佳选择由于其简单的结构和出色的立体控制而进行这种转换。 因此，开发了高度官能化的四氢喹啉的简单途径，因此在温和的反应条件下产生高达99％的收率，98％ee和大于95：5 dr。

在我们的初步工作中，首先使用乙烯基苯并恶嗪酮1a和硝基丙烯酸酯2a在室温下测试在二氯甲烷中（DCM;表1）已知特殊手性亚磷酰胺（L3a-d）连同钯（0）前体的可行性用于钯催化的ADC反应。 满意的结果与良好的反应 效率和选择性没有达到。 例如，使用Feringa的配体L3a的反应以高对映选择性和非对映选择性产生期望的手性四氢喹啉衍生物3aa。 然而，8小时后仅获得适度的产量。 Yous配体L3b也起作用并且产生22％的产率，17％ee和大于95：5 d.r. 此外，我们发现在手性L3c和L3d存在下没有发生反应。然后，我们的新的P，S配体L3e和L3f用于在相同的反应条件下评估模型反应1a和2a.

我们感到欣慰的是，该反应在室温下5小时内达到完全转化并产生3个高产率和立体控制。 令人惊讶的是，BINOL主链（L3e对L3f）和在氮原子上的苄基或甲基取代基（L3e和L3g）对对映选择性没有影响。 这些结果表明，杂化P，S配体的结构可以进一步简化。 因此，测试了缺乏二苯基的手性配体L3h的模型反应。 然而，它给出了3个aa，产率高，非对映选择性高，但基本上是外消旋形式。 其中手性BINOL被两个苯氧基替代的杂化P，S配体在相同水平仍保持反应效率和选择性（L2a： 92％产率，98％ee和gt; 95：5 dr）。 因此，B-氨基硫化物 骨干网可能在立体感应过程中发挥重要作用。 为了验证这个想法，合成了其中一个苯基从骨架上除去的配体并测试了反应。 实际上，对于模型反应观察到适度的对映体选择性（L2 c：78％产率，76％ee和90:10 dr; L2 d：69％产率，42％ee和90:10 dr）。 另外，苯基的相对构象也影响这种钯催化的ADC反应的立体控制。 使用反构型配体L2b的模型反应以非常低的对映选择性（60％收率，8％ee和90:10 dr）产生期望的产物。 除此之外亚磷酰胺单元显示为催化活性所必需的，因为当手性b-二甲基氨基硫醚配体L2e用于该转化时不发生反应。 因此，结合非手性亚磷酸二苯酯成分和手性b-氨基硫化物成分的L2a被认为是这种钯催化的DCA反应的合适选择。

在建立最佳反应条件后，我们试图评估此钯催化的ADC反应中乙烯基苯并恶嗪酮组分的范围。 如表2所示，广泛的乙烯基苯并恶嗪酮与苯环上的各种取代基使用L2a反应良好。 取代基的位置（对位，间位，邻位）和电子性质（富电子基团：MeO，Me;缺电子基团：CF3，F，Cl）不影响对映体和非对映选择性产品（条目1-6），尽管收益率从70％到97％不等。 甲基取代烯丙基苯并恶嗪酮1g与该反应相容，并且以令人满意的收率和立体选择性产生相应的四氢喹啉3ga（条目7）。 这种类型的底物的ADC反应仍然是一个挑战，因为Pi;-Pd-烯

丙基配合物的反构象优于顺式构象并且总是形成均环化产物。获得3ba的单晶，并且因此，硝基是在一个 相对于乙烯基的反构象是显而易见的。

接下来，我们研究了硝基丙烯酸酯基材的多功能性。 各种芳基取代的2-硝基丙烯酸甲酯是有效的反应组分。 对芳基的空间和电子效应的变化与该催化剂体系相容，因此实现了高水平的立体控制（表2，条目8-15）。 含有卤素的硝基丙烯酸酯（例如F，Cl和Br）也适用于本发明的转化，因此为卤素取代的四氢喹啉衍生物（条目13-15）提供了良好的结果。 我们还发现，杂芳基取代的2-硝基丙烯酸甲酯在该反应中表现良好。 例如，在标准反应条件下（条目16），以97％收率，98％ee和大于95：5 dr获得噻吩基取代的产物3aj。 检测含有烯基和烷基的2-硝基丙烯酸甲酯的转化。 例如，当具有肉桂基（2k）和环己基（2l）取代基的硝基丙烯酸酯底物经历催化剂体系时，虽然具有适度的非对映选择性，但获得了良好的对映选择性的相应产物3ak和3al（条目17和18 ）。

除了硝基丙烯酸酯基材之外，该钯催化剂体系可以成功地应用于含有两个不同吸电子基团的其它活化烯烃的ADC反应。 例如，当使用具有酯基（4a）或酮基（4b）的含氰基的活化烯烃作为反应物时，相应的具有氰基和酯官能团或酮官能团的四氢喹啉以高收率制备，高ee和 dr值[方程 （1）和（2）]。 通过单晶X-射线衍射证实了5个氨基的绝对构型，并且发现氰基相对于乙烯基具有顺式构象。

为了证明该反应方法学的实用性，使用我们的催化剂体系进行1a和2a的克级反应。 得到的手性产物3aa具有良好的反应效率和选择性（方案2a）。 此外，硝基是有机合成中的通用官能团，不仅用作活化基团，而且还用于其电位转换成许多其他官能团。例如，3 aa上的硝基可以是使用容易去除氢化三丁基锡。此操作提供了3-酯并入的四氢喹啉6（方案2b）的替代路线，其难以通过1a和肉桂酸甲酯的钯催化的ADC反应直接进入。 此外，硝基可以在乙烯基存在下以高收率选择性地转化为氨基，从而使立体化学性质不受影响（方案2b）。

这种钯催化的ADC反应的可能的机理途径在流程3中概述。最初，1a的脱羧反应可以通过手性钯（0）催化剂，其由[Pd2(dba)3]·CHCl3和L2a原位产生。 在此阶段，产生钯稳定的两性离子中间体int-I，即含有亲电子beta;-烯丙基钯组分和亲核酰胺阴离子组分的有机金属物质。 将这种瞬态物质添加到2a中可能产生新的两性离子中间体（int-II）及其立体异构体int-III。 最后，对烯丙基钯部分和硝基阴离子的分子内烯丙基化反应。部分选择性地提供期望的产物3aa及其立体异构体epi-3aa。 同时，活性手性钯催化剂再生以完成催化循环。 如前所述，迈克尔加成反应可能是一个可逆过程，如果它比后来的不对称烯丙基化过程更快，则2a的int-II和int-III的分布和母体烯烃几何形状不会影响绝对立体控制（对映选择性和非对映选为了阐明反应的立体控制，如使用二维NMR光谱学（NOE：核Overhauser效应; COSY：相关光谱学）所证明的，六元钯配体螯合物在溶液中的可能的刚性构型可能是可能的。 如方案4a（左）所示，邻位的大的对甲苯基取代基 择性）。表2中的结果符合这种机理解释。

硫供体与-Ph处于反向取向以避免不利的空间相互作用。 因此，提出了int-II和int-III的M-exo和M-endo构象（方案4a，右）。 [图8a，b]的为了阐明立体选择性，采用B3-D方法计算密度泛函理论（DFT），结果表明， LYP1和标准6-31G（d）基础组（Pd的SDD基础组）来优化int-II和int-III的几何结构（详见支持信息）。 如方案4b所示，具有外型苯基的中间体int-II显示出比具有内型苯基的int-III低得多的能量。 前者中间体由于苯环和烯丙基之间的空间排斥力降低而受到青睐。 结果，观察到的3个氨基酸会 由int-II中的硝基阴离子的外部攻击产生 从背面到对 - 烯丙基钯配合物。

总之，我们通过组装非手性亚磷酸二苯酯组分和手性beta;-氨基硫醚组分开发了一种新的杂化P，S配体。 对于钯催化的ADC反应成功地证明了其控制多个连续立体中心的绝对立体化学的显着能力，包括手性四元中心。 因此容易在室温下制备各种高度官能化的四氢喹啉。 我们相信这种类型的杂合P，S配体将具有发展额外的过渡金属催化不对称转化的巨大潜力，关于这个问题的进一步研究正在我们的实验室进行。

使用联萘基烷基化亚磷酰胺 - 硫醚配体dagger;实现高度对映体选择性Pd催化的吲哚烯丙基烷基化反应

特有的手性吲哚骨架频繁出现在各种各样的生物活性天然产物和药物重要成分，因此，大量工作用于发展更加实际并有效的直接制备吲哚骨架及其直接官能话。在这种情况下，不对称Friedel-Crafts的烷基化反应和吲哚的烯丙基烷基化反应使用金属或有机催化剂实现吲哚类化合物在C-3位置的高区域和对映体选择性烷基化被视为重要方法。

2006年，Bandini和Umani-Ronchi报道一种优雅的Pd催化的分子内对映选择性吲哚使用Trost配体通过烯丙基碳酸酯进行烷基化。然后，设计用于Pd催化的间 - 吲哚的分子不对称烯丙基烷基化已吸引合成界的相当大的关注（方案1）。例如，陈研究小组在2007年开发了一类新型的手性二茂铁基P，S-配体，并且打开了高对映选择性Pd催化的第一个例子，吲哚与1,3-二苯基-2-丙烯基的烯丙基烷基化。这项开创性工作刺激了这项研究。Hoshi和Hagiwara组7 Du，8和Mino9组报道了一系列结构多样的膦 - 或磷 - 基于亚磷酰胺的杂合配体用于此基准反应 。大多数这些配体通常表现出高反应效率和对映选择性。尤其是，含硫醚配体具有很大的潜力，在与金属的协调上会产生硫原子上的额外手性，被证明是有益于立体选择性的。因此，其他新兴的发展容易调谐和空气稳定的P，S型配体具有高立体构型，对吲哚烯丙基的选择性和广泛的底物范围烷基化仍然很有意义。

我们最近推出了一个针对性的研究计划。根据环境条件探索含硫手性配体，理性地将两个特权骨干合并到一起的一个手性支架。使用手性氨基醇 - 衍生的4型硫醚 - 胺作为关键中间体，我们已成功开发了一系列手性配体，硫-席夫碱L1和亚砜 - 膦L2（方案2）。这些配体被发现 在Cu催化的Henry反应和Pd催化下的选择性的烯丙基烷基化是高效率和对映选择性的。具体而言，配体L2使得a有效的钯催化直接不对称N-烯丙基烷基化吲哚，一般给予相应的产品极好的区域和对映选择性。这些结果，我们进一步探讨了这些扩展系统到吲哚的C-3烯丙基烷基化。 然而当使用配体L2时（未显示），仅观察到中等产率和差的区域选择性。 受启发于多种多样的联萘基亚磷酰胺配体的应用于不对称催化，我们设想了一个发展新一类的亚磷酰胺 - 硫醚配体。使用硫醚 - 胺4和BINOL作为原料（方案2）。 与我们先前报道的配体相比，他们的模块化结构可以轻松地构建一个配体文库和易于微调和改善吲哚C3-烯丙基烷基化反应的区域和立体选择性。在此，我们希望报告我们的初步结果。

如方案3所示，钯配体L3-L7可以 通过两个简单的步骤合成，从硫醚 - 胺4，这是很容易准备的一个从市售（1R，2S）-2-氨基-1,2-苯基乙烷-1-醇，根据我们以前的方法，，用硫醚 - 胺对醛5进行还原胺化产生相应的仲胺6.然后，（R）-BINOL 7与二氯氨基膦的反应，其通过用胺处理胺6原位形成三氯化磷在碱存在下提供最终的联萘基配体L3-L7.此外，制备了配体L8而不使用联萘.值得注意的是，所有这些配体都是空气和水分稳定的，并且可以在空气中操纵。 随着这些配体在手中，我们试图将它们应用于Pd催化的N上无取代基的吲哚与烯丙基乙酸酯的不对称烯丙基烷基化反应。

根据我们以前的研究，我们最初筛选了一系列常用碱基与配体L3用于模型中吲哚1a和外消旋 - （E）-1,3-二苯基烯丙基乙酸酯2a在CH 2 Cl 2在40℃（表1）.令我们高兴的是，参与反应所有的碱基都产生了与相应的产物3a相同的对映选择性和相当的产率;且Cs2CO3显示出更高的反应效率（条目1-4）。以Cs2CO3为基础，用配体L4-L8来研究取代的配体的活性和对映体选择性。条目5-9的结果表明联萘骨架、N-取代基和硫醚部分都是必不可少的用于催化性能，获得产物3aa 60-97％产率和30-94％ee。其中，L6是根据产率和对映选择性确定为最佳配体对映选择性（条目7）。用配体L6，我们进行了简要筛选一系列典型的溶剂以进一步改善对映选择性。发现反应进行得更多有效地在芳香族溶剂中比在卤素溶剂中有效，在均三甲苯中获得90％的收率和97％的ee5小时后（条目12）。通过改变1a与2a的摩尔比从3：1到1：1.5，产量略有增加和观察到相同对映选择性（条目13）。因此，最佳反应条件如下：2摩尔％的[Pd（C 3 H 5 Cl）] 2，4摩尔％的配体L6和2.0当量Cs 2 C

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