2-芳基异硫氰酸酯与二芳基碘鎓盐铜催化串联反应合成6-（芳硫基）菲啶外文翻译资料

 2022-05-19 10:05

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2-芳基异硫氰酸酯与二芳基碘鎓盐铜催化串联反应合成6-（芳硫基）菲啶

摘要：研究了二芳基异硫氰酸酯与二芳基碘盐的新型铜催化串联C-S / C-C键形成反应。 这是第一种由2-联芳基异硫氰酸酯合成菲啶的一般方法。 该方法已成功应用于三硫卟啉的合成。

菲啶核是在生物活性天然产物中发现的特权支架（图1）。1许多合成的含菲啶分子显示出抗肿瘤和抗菌活性。2例如，单功能铂（II）化合物菲咯啉显示出显著的抗肿瘤特性。3 另外，菲啶衍生物显示出显著的光电子特性。4 因此，已经开发了构建菲啶的多种方法。5 最近，一系列6-取代菲啶已经成功地由2-异氰基芳基构成。6

图1. 代表性的生物活性菲啶衍生物。

然而，据我们所知，没有通过2-硫代异硫氰酸酯合成菲啶衍生物的一般方法。 众所周知，有机硫化合物作为药物非常重要。7在过去的十年中，已经开发了涉及过渡金属催化的交叉偶联反应8和金属自由基偶联反应9的各种方法来构建C-S键。10然而，异硫氰酸酯很少用于构建C-S键。

二芳基碘鎓盐由于其高反应性和低毒性而成为有机合成中的多功能结构单元12并且被广泛用作亲电芳基化试剂以获得芳香族化合物。13 然而，只有少数报道集中在用二芳基碘鎓盐形成C-S键。14 此外，仅报道了一个实例（苯并恶唑）是在紫外线照射下使用苯基异硫氰酸酯和二芳基碘鎓盐反应。15 因此，开发使用异硫氰酸酯和二芳基碘鎓盐的简便方法仍然是一项具有挑战性的任务。基于我们之前关于二芳基碘鎓盐的研究。16 我们在此报道了铜催化的串联芳基化-环化序列，以在温和条件下由2-联芳基异硫氰酸酯和二芳基碘鎓盐构建6-（芳硫基）-菲啶。

最初，选择2-联苯基异硫氰酸酯1a和二苯基碘鎓盐2a作为用于反应条件优化的模型底物（表1). 当1a和2a的混合物与催化量的Cu(OTf)2在DCE中于密封管内加热至100℃，反应8小时，以62％收率获得6- (苯硫基) -菲啶3a（条目1）。 然后测试了其他铜盐（条目2和3）。 令人高兴的是，用CuCl作为催化剂可以达到83％的收率。 值得注意的是Cu盐在反应中是不可或缺的（条目4）。 而且，二芳基碘鎓盐的阴离子显著影响了反应收率。三氟甲磺酸盐 (OTf minus;) 和六氟磷酸盐 (PF6minus;)（条目5）给出了良好的结果，但是当使用四氟硼酸盐 (BF4minus;)（条目6）时获得了较低的产率，并且没有产物与Clminus;形成（条目7）。当反应在除DCE以外的溶剂中进行或升高或降低温度（条目8-11）时，收率降低。当催化剂负载量降低至5 mol％时，3a的产率降至36％（条目12）。 当反应在空气中进行时，获得了68％的稍低收率（条目13）。

表1.反应条件的优化

优化后，建立如下最佳条件：N2保护下，在100℃条件下，加入1a（0.2mmol），2a（0.3mmol），CuCl（0.02mmol），DCE（1mL）（条目2 ）。

在最佳条件下，使用广泛范围取代的2-联芳基异硫氰酸酯1和二苯基碘鎓盐2a检查反应的范围（方案1）。除了对苯基- 1f（38％收率）和p-CF3取代的1g（0％收率）之外，苯环A上的邻位和对位取代基对反应收率（3b-h的收率为80-91％）没有显着影响。 而m-甲基取代的1i给出两种未分离的异构体，比例为3.5：1，总收率为87％（3i/3i#39;）。此外，苯环B（1jminus;n）上的供电子基团或吸电子基团不会影响转化，并且所需的菲啶3j-n以良好到极好的收率分离出来（74-92％）。此外，苯并[k]菲啶3o区域选择性的收率为87％。杂环例如噻吩也在反应中耐受，产物3p以78％的收率分离。不幸的是，用吡啶代替苯环A没有检测到产物3q。

二芳基碘鎓盐2的范围也用2-联苯基异硫氰酸酯1a在最佳条件下进行检查（方案2)。所需的6-（芳硫基）菲啶（3r-t）无论甲基在苯环上的位置如何，均以良好收率获得。 带有4-氟，4-氯，4-溴，4-甲氧基和2,4-二甲基基团的二芳基碘鎓盐也以良好收率得到了所需产物（3u-y）。此外，当研究具有COOMe和OCF3基团的底物时，获得了优异的收率，表现出该方法的一般性。

铜催化的二芳基碘鎓盐参与反应的最新进展表明，芳基碳正离子13,16 和芳基17 机制都将是可能的。因此，进行控制实验以获得额外的机理认识（方案3). 在标准条件下使异硫氰酸酯1a与不对称的二芳基碘鎓盐2b的竞争反应进行。体积较小的产品3z唯一生成。还进行了异硫氰酸酯1a与不对称二芳基碘鎓盐2c的另一竞争反应，其中3t以58％收率获得并且没有观察到产物3z。 这些结果表明芳基碳正离子而不是芳基自由基会参与我们的反应。17,18 与早期的研究一致，二苯基碘鎓盐与具有供电子取代基的分解有利于产生芳基碳正离子。16a 此外，当1的A环缺电子的时候，没有获得期望的产物（3g和3q），其中表明环化将涉及离子Friedel-Crafts型机制而不是均相芳香族取代。

在上述实验结果的基础上，方案4中描述了一个可能的机制。通过二苯基碘鎓盐2a氧化加成Cu（I）盐将产生Ph-Cu（III）物质16 ，其将苯基转移至异硫氰酸酯1a以得到锍中间体I。19 随后，中间体I将进行分子内弗里德尔 - 克来福特型环化得到中间体II，其去质子化以提供最终产物3a。

为了展示这种转化的应用价值，我们合成了石蒜科生物碱三雀蓟碱（方案5）20 我们的合成路线从市售的硼酸4和2-溴苯胺5开始。然后进行铃木偶联通过异硫氰酸酯形成获得前体7.在上述标准环化条件下，以78％产率产生6-（苯硫基）-菲啶8。 最后，Raney镍脱硫得到了天然生物碱三螺旋萜。

总之，我们开发了一种铜催化的2-联芳基异硫氰酸酯与二芳基碘鎓盐的串联反应，这为构建6-（芳硫基）菲啶和类似物提供了一种有效的方法。 此外，该方法已成功应用于生物碱三硫酯的短合成，总收率良好。 目前正在进一步探索使用2-联芳基异硫氰酸酯的新型合成方法。

一般方法

所有反应均在氮气下使用标准Schlenk技术进行。DCE是从CaH2中蒸馏出来的。除非指出，否则所有商业试剂均未经进一步纯化而使用 熔点记录在RY-1显微熔炼装置上并未校正。1 H NMR谱记录在500MHz，13C NMR谱通过使用Bruker Avance 500光谱仪在125MHz记录。化学位移以相对于四甲基硅烷（TMS）的百万分率（delta;）报告。 质谱是在具有ESI源的Ultima Global光谱仪上获得的。根据文献1制备二芳基碘鎓盐。

合成1,1#39;-联芳基-2-异硫氰酸酯（1c）的一般步骤

向三口烧瓶中加入2-溴苯胺（1.72g，10.0mmol），（4-氟苯基）硼酸（1.68g，12.0mmol），Na2CO3（2.65g，25.0mmol）和50mL溶剂（甲苯/EtOH / H2O = 1:1:1）。然后加入Pd(PPh3)4（0.58g，0.5mmol）并将混合物在80℃和N 2下搅拌6小时。之后，将混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl洗涤并用MgSO4干燥。将混合物真空浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱（石油醚/乙酸乙酯= 20:1）纯化，得到褐色油状的4#39;-氟-1,1#39;-联苯-2-胺（1.65g，88％）。
在圆底烧瓶中加入4#39;-氟-1,1#39;-联苯基-2-胺（1.65g，8.8mmol），DABCO（7.74g，35.2mmol）和22ml甲苯。向搅拌的混合物中滴加CS2（2.68g，35.2mmol），并将混合物在室温下搅拌过夜以获得二硫代氨基甲酸盐。然后过滤盐并用甲苯洗涤。将二硫代氨基甲酸盐和20mL的CHCl3加入到圆底烧瓶中。将该混合物冷却至0℃，滴加溶于CHCl 3中的BTC（0.88g）。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后回流2小时。减压蒸发混合物，残余物通过硅胶柱色谱法（石油醚）纯化，得到黄色油状的4#39;-氟-2-联苯基异硫氰酸酯（1c，1.53g，76％ ）。

4#39;-氟-2-联苯基异硫氰酸酯（1c）

白色固体, 1.53 g, 产率76% , Mp: 37-38 °C. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.40-7.43 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 115.5 (d, J = 21.6 Hz), 127.1, 127.5, 128.5, 129.0, 130.4, 130.7 (d, J = 7.9 Hz), 133.6, 135.3, 137.4, 162.6 (d, J = 247.9 Hz). HRMS (ESI-TOF, [M H] ): 计算值230.0440, 实测值: 230.0450.

4#39;-甲基-2-联苯基异硫氰酸酯(1e)

淡黄色油状物, 1.64 g, 产率73% . 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 2.41 (s, 3H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.35-7.38 (m, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 21.2, 127.2, 127.4, 128.1, 129.2, 130.5, 134.7, 134.8, 137.9, 138.4. HRMS (ESI-TOF, [M H] ): 计算值 226.0690, 实测值: 226.0685.

4#39;-苯基-2-联苯基异硫氰酸酯(1f)

白色固体, 1.72 g, 产率60% , Mp: 45-46 °C. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.33-7.39 (m, 4H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 127.2, 127.3, 127.4, 127.5, 128.4, 128.8, 129.0, 129.4, 130.5, 135.4, 136.6, 138.0, 140.5, 140.9. HRMS (ESI-TOF, [M H] ): 计算值:288.0847, 实测值: 288.0851.

4#39;-三氟甲基-2-联苯基异硫氰酸酯(1g)

白色固体, 1.73 g, 产率62% , Mp: 97-98 °C. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.35-7.42 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 124.1 (q, J = 272.8 Hz), 125.5, 127.5, 127.6, 129.2, 129.4, 130.1, 130.5, 136.2, 136.8, 141.3. HRMS (ESI-TOF, [M H] ): 计算值280.0408, 实测值: 280.0412.

2#39;-甲基-2-联苯基异硫氰酸酯(1h)

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