铱催化动力学拆分法研究外消旋β-酮基内酰胺的不对称加氢反应外文翻译资料

 2022-07-06 06:07

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铱催化动力学拆分法研究外消旋beta;-酮基内酰胺的不对称加氢反应

摘要

通过动态动力学拆分（DKR）对高效的Ir催化的外消旋beta;-酮内酰胺的不对称加氢合成光学活性beta;-羟基内酰胺已有报道。 使用Ir-SpiroSAP催化剂，一系列外消旋beta;-酮内酰胺（包括beta;-酮基gamma;-，delta;-和ε-内酰胺）以高收率（87-99％）被氢化为手性beta;-羟基内酰胺，具有出色的对映 - 和非对映体选择性（83-99.9％ee，syn / anti：97：3-gt; 99：1）。 这种高效的方法已成功地用于合成乌洛喹诺酮抗生素premaoxacine的手性中间体。

铱发展的催化不对称反应既高度有效又具有选择性，是有机合成中的一项重要和具有挑战性的任务。 Ru（二膦）催化不对称氢化外消旋alpha;-取代beta;-酮酯通过动态动力学拆分（DKR），由Noyori[1] 和Genet，[2] 已经被证明是合成具有两个连续立构中心的手性beta;-羟基酯的有效且可靠的方法。[3]Hattori等人[4] 将该方法扩展到外消旋alpha;-乙酰基gamma;-内酰胺，1-苄基-3-乙酰基吡咯烷-2-酮到光学活性beta;-羟基gamma;-内酰胺的不对称氢化，并提供2-（N-亚胺酰基吡咯烷基）碳青霉烯的对映选择性方法，其显示比亚胺培南对金黄色葡萄球菌（MRSA）更高的活性。 随后，Pzer的研究人员[5] 和礼来[6] 通过DKR使用Ru催化的外消旋alpha;-酰基gamma;-内酰胺的不对称氢化用于制备含吡咯烷的手性药物，例如PF-00951966，一种新型的广谱乌洛喹诺酮抗生素，[7] 和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂（方案1).[8]然而，催化剂负载仍然很高（S / C lt;300）和底物反应范围需要改进。[9]

最近，我们开发了几种带有P-N-N型配体SpiroPAP（3）的手性螺环铱催化剂，[10] 和P-N-S型配体SpiroSAP（4），[11] 这对beta;-酮酯不对称加氢成光学活性的beta;-羟基酯非常有效。10c,11 当我们评估这些螺旋铱催化剂用于外消旋alpha;-酰基内酰胺氢化为beta;-羟基内酰胺时，我们发现催化剂Ir-（R）-SpiroSAP（（R）-4）显示出优异的选择性（高达99.9％ee ，gt; 99：1顺/反选择性），周转数（TON）增加到5000（方案1）。

我们在此描述催化剂用手性螺环铱催化剂SpiroSAP对外消旋alpha;-酰基内酰胺1进行不对称氢化，合成手性beta;-羟基内酰胺2。外消旋的1-苄基-3-乙酰基吡咯烷-2-酮（1a）的加氢最初在10atm的H2，t-BuOK作为碱在甲醇中在S / C = 1000的反应条件下进行。催化剂（ （顺式异构体，76％ee;反式异构体，29％ee）和顺式/反式选择性（顺式/反式= 80:20）的0.5小时内得到100％转化率表格1，条目1）。 满意地，带有1,3-二噻烷部分的催化剂（R）-4在1a的氢化中显示出非常高的活性和对映选择性。 氢化在内完成（3S，1#39;R）-2a以99.7％ee和gt; 99：1顺/反选择性进行100％转化（条目2）。 （3S，1#39;R）-2a的绝对配位由单晶的X射线衍射分析确定（参见支持 信息 （SI））。 用催化剂（R）-4检查反应中溶剂的用量。 在EtOH和n-PrOH中氢化产生相当的转化率和选择性，但是需要更长的反应时间（条目3和4）。 然而，在i-PrOH中的反应很慢（4小时后转化为31％，入口5）。 在甲苯中未观察到氢化（入口6）。 用氢氧化钾，氢氧化钠或K2CO3作为碱，氢化反应也顺利进行，其中2a具有优异的对映异构体和非对映选择性（条目8-10）。 但是，版本在使用t-BuONa，Na2CO3或Et3N作为碱（条目7,11和12）的反应中观察到催化剂负载量从0.1降低至0.02摩尔％（S / C = 5000）时，反应在50atm的H2压力（初始）和20（℃）下仍具有99.4％ee和95:5顺/反选择性h（条目13）。

在最佳反应条件下，将具有不同alpha;-酰基1a-1的各种外消旋gamma;-内酰胺以高收率（88-96％）氢化成相应的光学活性手性beta;-羟基gamma;-内酰胺2a-i，对映选择性（98-99.9％ee）和顺/反选择性（顺/反：98：2-gt; 99：1）（表2，条目1-12）。 改变内酰胺底物N-原子上的保护基团对反应速率有很强的影响，但对反应的选择性影响不大。 然而，当使用非保护内酰胺时未观察到氢化反应。 该反应显示出对官能团的良好耐受性。 包含olen（1h）和酯基（1i和1k）的底物也以高产率和选择性（条目8,9和11）提供了所需产物。 因为2i中的羟基和酯基在酸性后处理中容易形成内酯，所以gamma;-内酰胺1i的氢化产物是内酯内酰胺，1-苄基-3-（5-氧代四氢 -呋喃-2-基）吡咯烷-2-酮（2i，条目9）。

beta;-酮基delta;-内酰胺1m-q也可以高产率（96-99％）氢化成相应的beta;-羟基delta;-内酰胺1m-q，具有优异的非对映选择性（syn / anti = 97：3-99：1）和对映选择性（98-99.9 ％ee）（条目13-17）。 然而，beta;-酮-ε-内酰胺（1r）在加氢反应（条目18）中显示较低的对映选择性（83％ee）。 此外，催化剂（R）-4对于外消旋无环beta;-酮酰胺如N，N-二苄基-2-甲基-3-氧代丁酰胺的不对称氢化也是有效的，以高产率得到相应的beta;-羟基酰胺（顺式异构体，44％ee，反异构体，5％ee），具有良好的顺式选择性（syn / selective：89:11），但具有良好的选择性（98％，24小时）SI).

表1. 1a的不对称氢化：反应条件的优化2

条目

手性

溶剂

碱

时间（小时）

转化（％）b

对称/c

ee（％）c

1

(R)-3

甲醇

叔丁醇钾

0.5

100

80:20

76 (29)d

2

(R)-4

甲醇

叔丁醇钾

0.5

100

gt;99:1

99.7

3

(R)-4

乙醇

叔丁醇钾

2

100

gt;99:1

98

4

(R)-4

正丙醇

叔丁醇钾

2.5

100

gt;99:1

97

5

(R)-4

异丙醇

叔丁醇钾

4

31

98:2

97

6

(R)-4

甲苯

叔丁醇钾

15

lt;5

minus;

minus;

7

(R)-4

甲醇

叔丁醇钠

4

85

gt;99:1

99.3

8

(R)-4

甲醇

氢氧化钾

0.5

100

gt;99:1

99.7

9

(R)-4

甲醇

氢氧化钠

1.5

100

gt;99:1

99.1

10

(R)-4

甲醇

碳酸钾

0.6

100

gt;99:1

99.6

11

(R)-4

甲醇

碳酸钠

4

52

gt;99:1

99.5

12

(R)-4

甲醇

三乙胺

4

88

gt;99:1

99.9

13e

(R)-4

甲醇

氢氧化钾

20

100

95:5

99.4

附注：a反应条件：1.0mmol规模，[1a] = 1.0M，1.0mu;mol催化剂，[碱] = 0.1M，1.0mL溶剂，室温（25-30℃）。

b通过1H NMR谱确定。

c通过使用Chiralcel AD-H柱的HPLC测定的syn-异构体的ee值。

d反式异构体的ee值在括号内。

e 5.0mmol规模，S / C = 5000，50atm的H2（初始）。

方案2.用D2将rac-1a氢化

beta;-酮内酰胺能够通过烯醇进行差向异构化在碱性条件下为中间体，这就是为什么通过DKR可实现不对称氢化内酰胺1的原因。 为了回答beta;-酮基内酰胺1的氢化是否发生在其酮或烯醇形式上，我们在相同的反应条件下用D2进行rac-1a的氢化方案2）。 1H NMR分析显示氢化产物含1％位置72％氘和内酰胺alpha;位7％氘。 该结果支持beta;-酮基内酰胺1的氢化以其酮形式发生（方案2， 一个）。 内酰胺alpha;位的轻微氘化来自反应条件下底物的氢 - 氘交换。

表2.具有（R）-4的外消旋alpha;-酰基内酰胺1的不对称氢化a

条目 1 R1 R2 n 时间（小时） 产量 （％）b 对称/c ee（％）d

1

1a

Me

Bn

1

0.5

94

gt;99:1

99.7

2

1b

Me

PMP

1

8

92

amp;g

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