脂质体与脂质纳米颗粒药物输送系统的研究进展及临床发展趋势外文翻译资料

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脂质体与脂质纳米颗粒药物输送系统的研究进展及临床发展趋势

卡拉服特, 珍妮弗 . 富勒里, 罗德尼

华盛顿大学药剂学系, 西雅图, 华盛顿

2013年8月23日收到;2013年10月11日修订;及接受2013年10月14日

2013年11月25日在威利在线图书馆 (wileyonlinelibrary.com) 发表。10.1002/太平绅士23773

摘要: 脂质体是球形封闭的膜囊, 主要由脂质构成脂质纳米粒子被载入疗法, 可能不包含封闭双层 临床上批准的大多数有50–300纳米的直径。对纳米医学的兴趣与日俱增, 推动了 lipid–drug 和 lipid–protein 的研究, 这为开发提高药物效力和降低靶向效应的脂质颗粒提供了基础。结合脂质膜研究的进展, 使治疗发展目前, 约有600项临床试验涉及脂质颗粒药物输送系统对 lipid–drug 颗粒的药代动力学、体内和处置有了更大的了解, 促进了颗粒表面水化技术 (用聚乙二醇), 以减少快速清除量, 并提供足够的血液循环时间用于药物到达靶组织和细胞。表面水化使脂质体封装的癌症药物阿霉素 (Doxil) 在1995年获得临床认可。十五油脂疗法现已临床批准。尽管许多研究涉及将脂质颗粒附着在对隐性细胞和组织有选择性的配体上, 但制备程序往往是复杂的, 并构成了规模挑战随着对药物靶向和 lipid–drug 分布的新知识的掌握, 一种将知识与设计和缩放 lipid–drug 粒子结合在一起的系统方法可以进一步促进这些系统的翻译, 以提高治疗的安全性和有效性。 C 2013 威利期刊公司和美国药剂师协会 J 医药 Sci 103:29–52, 2014

关键字: 药物输送系统; 血脂; 脂质体; 磷脂; 胶束; 处置; 纳米技术; 纳米粒子; 聚乙二醇化

介绍

它开始在二十世纪五十年代下旬与发现由桑德斯和托马斯 ¹ 和 Bangham 和霍恩 ² 在玻璃表面涂敷干脂膜的简单水化产生球形 vesi-cles 或脂质体。这一基本观察不仅有助于探索 lipid–drug 和 lipid–protein 的相互作用, 而且促进了脂质体和脂质 nanoparti cles 作为药物载体的发展, 提高治疗效益。今天, 脂质体或脂囊是一个关键的生物相容和可降解的药物传递和配方平台它们通常是用合成脂质双层膜, 一种仿生的细胞膜, 在水中的核心诱捕药物。在脂质膜的保护下, 一个订阅良好的早期概念是, 在水舱内的药物可以运输到组织, 细胞, intracel lular 目标。将药物分子纳入这些微粒中

PS、磷脂;SMPB, succinimidyl-4-(p-基苯基) 丁酸酯;SPH, 鞘磷脂;T _c , 脂质相变温度;TLR, 类似于收费的受体

与的对应关系: 罗德尼 j.y. Ho (电话: 206-543-9434;传真: 206-543-3204;电子邮件: rodneyho@u.washington.edu rodneyho@u 华盛顿. rodneyho@u 华盛顿。rodneyho@u 华盛顿。rodneyho@u 华盛顿。rodneyho@u 华盛顿。rodneyho@u 华盛顿。rodneyho@u 华盛顿。rodneyho@u 华盛顿。rodneyho@u 华盛顿。rodneyho@u 华盛顿。rodneyho@u 华盛顿。rodneyho@u 华盛顿。教育局)

药学科学杂志, 卷 103, 29–52 (2014)

C2013 威利期刊公司和美国药剂师协会

建议以保护健康的旁观者组织和细胞的药物毒性, 而药物是在途中的地点药物逻辑行动或疾病 (效果) 地方。理论上, 水溶性 (亲水性) 剂可以封装在由脂质膜包裹的水芯中, 或附着在膜表面上, 脂质结合到可溶性剂中。具有疏水性和亲水性的化合物的潜力, 使脂质体成为药物载体的研究领域中最受欢迎的课题之一然而, 它很快被排除, 每个脂质体和脂质纳米颗粒 (构建与不同的脂质混合物) 表现出明显的物理稳定, 分布, 和模式的清除时间课程的身体。许多年前, 科学家们开始意识到过早脂质体降解和清除的挑战, 发现脂质成分产生稳定的脂萨默斯, 在体内循环足够的时间。同时, 物理稳定性 (在储存和身体) 和药代动力学 (时间课程研究) 的脂质体旨在减少快速消除或清除是成功地翻译成脂质体药物输送系统到治疗的关键产品

根据设计, 脂质体可能含有单个或多个 (洋葱状同心) 双层脂膜, 由天然或合成脂构成, 直径从纳米到微米不等. ³ 然而, 并不是所有的脂质纳米颗粒都有一个连续的双层, 可以 ify 它们为脂囊或脂质体。一些脂质纳米粒子可能有多达33% 的药物绑定到脂质分子 ⁴ 虽然这些脂质纳米颗粒可能物理上稳定, 但高密度的药物分子膜可能不会表现为能够封装水含量的脂质体膜因此, 我们通过在中讨论脂质体和脂质纳米粒子来限定这种变异能力。在某些情况下, lipid–drug 骨料可能是庙胶束状结构胶束是热力学上稳定的 multimeric nanoaggregate 结构的双亲锂捐献分子在溶液中的5–10纳米直径。典型胶束含有疏水性芯;然而, 倒胶束有一个小的亲水性内部lipid–drug 配合物的其他脂质纳米颗粒可作为油水或油水乳剂制备, 并符合胶体分散体。脂类和衍生物, 表现出一系列的生物化学和 biophys 的性质 (大小, 电荷和表面结构) 可以是合成 thesized 和工程开发药物载体的具体治疗应用。这种潜在的灵活性和 associ 潜在的变化 lipid–drug 组合 (由于独特的 lipid–drug 相互作用) 和治疗目标设计结果广泛的 lipid–drug 组成。因此, 没有两个脂质体或脂质纳米粒子是立式, 它使严格的制造控制势在必行

自发现以来, 脂质体在实验室和药物研究中享有重要的拉力, 因为有许多属性双层膜可保护药物不受水解或氧化降解, 从而降低毒性 (即改善治疗指标)。长期的药物循环或在体内停留时间可能会增加药物的生物利用度 (减少清除), 并提供足够的时间, 药物分子达到疾病目标。其他潜在优势包括一次携带多种药物的能力;添加靶向基团, 如抗体;和生物降解和可调谐的药物释放反应的脾气大自然, pH 值或其他环境的投入。在二十世纪五十年代代末发现后大约35年后, 重新艾丽丝了第一个临床脂质体在药物输送中的应用。在 1995年, Doxil (PEGylated 脂质体封装的阿霉素) 成为美国食品药品监督管理局 (FDA) 首次批准供人类使用的脂质体药物输送系统. ⁵⁶ 今天, Doxil 和其他脂质体阿霉素和柔红霉素广泛用于治疗卵巢癌和卡波氏肉瘤 (每年治疗30万多名患者), 并保护 pa-病人蒽心脏。 ⁷ 此外, 据报道, Doxil 在卡波氏肉瘤中的阿霉素水平提高了多达22倍, 与健康正常的皮肤组织相比. ⁸⁹ 几种药物和分子, 如抗癌和抗菌剂、成像和探针剂、肽 mones、蛋白质、酶、疫苗和遗传物质, 已被装入脂质体的水舱或脂质阶段.

如表1所示, 大约15个脂质体和脂质药物制剂被批准用于人类使用六是用于癌症的治疗;另一些则用于真菌、微生物、预防性接种、镇痛、黄斑变性和激素替代。选择以脂质为基础的药物候选者在后期 (第二阶段/三期) 临床试验显示在表2。目前, 所有用于产品许可批准的人体临床试验都必须在美国卫生和人类服务部 ClinicalTrials.gov 注册为临床试验登记处。根据 ClinicalTrials.gov, 2013年5月有 589 terventional 药物研究与脂质体平台。有趣的是, 没有 FDA 许可的脂质体或脂 nanopar ticle 被涂上配位或靶向的基团, 以定位药物的目标组织, 细胞, 或亚细胞器。这种焦油达到疗法 (有或没有精确和控制的药物释放) 是一个新兴的研究领域。这些配体涂层微粒, 通常被称为积极靶向脂质体, 是一种

表 1. 市场上销售脂质体和脂类产品

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