斑马鱼是发现药物的工具外文翻译资料

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斑马鱼是发现药物的工具

摘要：斑马鱼已经成为一种著名的脊椎动物疾病模型，并已成功发现了几个基于表型的药物。要使斑马鱼在更广泛的药物开发中发挥作用，必须克服关键的障碍，包括更全面地阐明人类和斑马鱼生物学的异同。最近的研究已经开始建立斑马鱼在疾病建模、药物筛选、目标识别、药理学和毒理学方面的能力和局限性。随着我们对斑马鱼认识的加深，以及控制斑马鱼的技术的进步，我们希望斑马鱼能够在加速精准医疗的出现方面发挥关键作用。

我们目前正在见证在药物发现中基于表型筛选的兴趣的复苏。从历史上看，小分子的表型效应是所有药物发现的基础，但在过去30年里，这一策略已在很大程度上被基于靶向的方法所取代。现在越来越多的人认识到，“一流”药物发现的成功正不均衡地从剩余的表型努力中显现出来。例如，最近一项对1999年至2008年间批准的第一类药物的分析显示，62%的药物是由基于表型的筛选发现的，尽管这样的筛选只代表了全部筛选的一小部分。

有几个因素可以解释表型导向的方法明显优于靶向导向的筛选方法。首先，表型筛选可以在缺乏有效靶点的情况下发现有效的药物。例如，依折麦布是在胆固醇吸收靶点(NPC1L1)中被确认为药物作用靶点之前的几年，根据其降低胆固醇的活性发现的。其次，表型筛选可以识别通过同时作用于多个靶点而产生治疗效果的化合物。因此，偶然发现的胺碘酮在几十年后仍然是最有效的抗心律失常药物，它在多种离子通道、肾上腺素能受体甚至核激素通路上都有活性。此外，有证据表明静脉注射的急性效应可能部分归因于吐温80。第三，表型筛选通常结合筛选和反筛选(例如，针对相关的器官特异性毒性报告系)在同一试验中，发现产生预期效果的化合物，同时分析出质量不佳的化合物。其直接结果是，来自表型筛选的化合物通常比来自体外靶向筛选的化合物具有更高的质量。

筛选斑马鱼的优点

斑马鱼的小分子筛检代表了表型筛检中一个虽小但仍在增长的部分(表1)。斑马鱼筛检提供了上述表型筛检的优势，但它们也提供了在完整动物身上进行筛检的独特优势。

大多数表型筛选是在培养细胞中进行的，这限制了筛选的细胞自主表型或那些可以在相对简单的培养系统中观察到的端点。斑马鱼筛选通常在活的斑马鱼胚胎或幼体中进行，这些胚胎或幼体展示了多种多样的生物过程，并拥有完整的脊椎动物器官系统。因此，在斑马鱼中可以检测到比在培养细胞中更广泛的表型。疼痛、镇静、肿瘤转移、血管张力和肠道运动是疾病相关表型的例子，在斑马鱼中可以观察到，但在培养细胞中很难建模。完整的动物作为筛选重点的优势在神经科学药物发现中尤为明显，其中细胞-细胞相互作用和内分泌信号的复杂性甚至无法用患者诱导多能干细胞(iPSCs)建模。相比之下，随着新兴的自动化技术和斑马鱼筛选技术的出现，我们可以想象获得相当大比例的完整表型的可能性。

毒性的早期洞察力。细胞测定法提供的关于筛选化合物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADME-Tox)的信息有限，而斑马鱼筛选法往往能揭示这些药理特征。斑马鱼幼虫具有功能性肝脏、肾脏和血脑屏障。为了在斑马鱼实验中产生体内表型，化合物必须表现出吸收能力，达到目标组织，并避免快速代谢和排泄。这一事实可能解释了在斑马鱼筛选中发现的几种化合物已被迅速转化为在活的哺乳动物模型，同时药理特性也得到了最小程度的优化。

斑马鱼与人类药物发现有关吗？

能够在体内环境中进行高通量表型筛选在理论上是非常有吸引力的，但是斑马鱼筛选的结果对人类生物学有多大的相关性呢?最近的研究对一些已确立的啮齿动物疾病模型的有效性提出了质疑，再次提醒我们任何形式的模型都有可能误导我们。如果说了解哺乳动物模型的能力和局限性很重要的话，那么斑马鱼的需求就更大了，因为从系统进化的角度看，斑马鱼与人类的关系更为疏远。在过去的几年中,我们已经开始了解如何比较斑马鱼和人类的目标,生理学、药物代谢和药理, 特别是在生命的最初几天，可以将它们安置在适合筛选的多孔板中(图1)。然而,问题与人类保持中央对斑马鱼的使用在药物发现的重要性。

目标。随着高质量的斑马鱼基因组的出现，71%的人类蛋白(和82%的致病蛋白)在斑马鱼中有一个明显的同源基因。同源斑马鱼蛋白与人类蛋白相当相似，特别是在功能区域内。例如，十种最常开的药物的蛋白质靶标都是与斑马鱼同源的序列，从54%(糖皮质激素受体)到91%(甲状腺受体)不等。考虑到斑马鱼和人类蛋白之间的序列差异，人们可能会期待一个适度的药理学效应的保守率。然而，在现实中，保护的比率相对较高。对此的一种可能解释是，酶、通道和受体中的活性位点的目标相似性更大，而这些活性位点往往是药物的目标，因为这些位点通过进化保留了与相同的代谢物、离子和其他生物分子结合的能力。例如，斑马鱼的糖皮质激素受体与人类的整体受体只有约50%的相同，而在蛋白质的羧基末端，包含配体结合域的那一半，却有74%是相同的。

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