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酰胺和Cminus;O双键的无催化剂裂解，含三氟甲基二氢恶唑衍生物的非对映选择性合成

*资料

近几十年来，含氟甲基化合物在制药、农业化学 和材料科学领域引起了越来越多的兴趣，1,2 因为引入了一种强的吸电子三氟甲基(CF3小组可以导致重大变化 在分子的物理、化学和生物学特性。3 在已报告的三氟甲基化合物中，三氟甲基化杂环已经被发现在药品中的大量应用。1 一些重要的市场药物或生物活性化合物，包括抗HIVefavirenz(Sustiva)、抗炎塞来昔布(Celebrex)和二酰甘油酰基转移酶-1(DGAT-1)抑制剂， 都含有三氟甲基化杂环核(图1). 这反应了三氟甲基化的重要性，在药物化学和材料科学中，三氟甲基化催化反应受到越来越多的关注。

图1含三氟甲基杂环或二氢恶唑核心结构的上市药物和生物活性化合物。

另一方面，二氢恶唑是五元杂环中最重要的一类，在

化学和生物实体中都普遍存在。12 例如，普鲁卡因类似

物是一种非核苷DNMT1抑制剂，而坦霉素对癌性人BandT 细胞系

具有抗增殖活性(图1).13在此基础上，引入三氟甲基或其他

进入二氢恶唑核心结构的官能团可以进一步拓宽这些化 合物的利用范围。

有机合成化学的发展是现代医药和农化工业发展的关键。在过去的几十年里，人们致力于发展高效亲核、14亲电、1s和自由基的方法来将三氟甲基引入杂环化合物中。试剂如TMSCF、Togni试剂和ICF，都是为引入三氟甲基而开发的。 另一方面，作为一个商业可用，廉价，和生态友好

今收到：2019年2月9日发表：2019年3月12日

copy;2019年美国化学学会 2236 多伊：

10.1021/acs.orglett.9b00522

奥格。莱特。 2019, 21,

有机信件

三氟甲基源，三氟丙酮酸可以将三氟甲基以及官能团引入目标分子中，在有机合成中得到广泛的应用，包括Friedelminus;Crafts反应， 17 羰基- 烯反应， 18 环加成反应，19 烷基化反应，20 以及亲核加成。21 尽管在三氟丙酮酸的利用方面取得了这一进展，但先前建立的方法通常提供alpha;-羟基三氟甲基普鲁士(方案1a)。

方案1。 三氟丙酮酸的亲核加成

从这种简单而容易获得的起始材料中建造一种更多样化的结构，例如beta;hydroxy或其他后置的三氟甲基化合物 将是非常可取的(方案1b)。 因此，我们希望报告我们在温和条件下合成含三氟甲基二氢恶唑的意外结果。

我们的研究始于N-（1-苯基乙烯基）-乙酰胺和三氟 丙酮酸乙酯在5%对甲苯磺酸一水合物存在下的反应(表1，条目1)。

信

文献调查表明，含三氟甲基二氢恶唑是一种重要的支架材料，这种核心结构的制备很少被报道。 因此，我们试图优化反应条件，以提高非对映选择性。 先筛选不同的酸。 较温和的Bronsted酸具有较高的选择性(表1 条目2minus;5)和乙酸被发现是最好的。路易斯酸如CuSO FeCl,也有效地催化这个反应，CuSO，相当与醋酸(表1，条目6和7)。让我们吃惊的是分子筛催化这个反应，选择性比得上乙酸(表1，进入8)。在这一点上，分析反应机理，发现从N-乙酰基乙酰胺(1-phenylvinyl)丢失，这表明形成了一个醋酸分子，这个副产物可以反过来催化这个反应。为了验证我们的假设，我们测试了一个没有附加催化剂的反应。反应在半小时内完成DR为10:1(表1，条目9)。
随后，溶剂对非对映选择性的影响在无催化剂条件下进行了研究。溶剂如THF、DCM和正己烷对DR有边际影响，非极性溶剂具有较好的选择性(表1条目10-12)，这促使我们在无溶剂条件下测试反应。 在无溶剂条件下，反应还能在0.5h内完全转化，DR与甲苯或正己烷作为反应溶剂(表1，条目13)。 因此，建立了一种环境友好的制备含三氟甲基二氢氧挫的方法。
利用这一既定的反应协议，探索了这种级联反应的底物范围(表2)。采用不同的N-(1-苯基乙烯基)-乙酰酰胺与三氟丙酮酸乙酯反应，具有不同的取代基团，研究了对级联反应的空间效应和电子效应。 电子多样性的取代基，如Me-(1b)、OME-(1c)、F-(1d)和Cl(le)，在乙酰胺芳基上很容易容纳在邻位，具有良好的产率和非对映性(表2，条目3ab-3ae)。 引入元取代物也能获得优异的产率，而非对映体选择性略有下降，这表明对芳基环的空间效应在非对映体选择性中起着重要作用(表2，条目3af-3ah)。给电子基团和吸电子基团被容纳，一个给电子基团的非对映选择性稍好(表2，条且3ai-凌晨3点)。 用富电子的2-硫烯基或2-荼基取代苯基单元也提供了理根的产物，具有良好的产率和良好的选择性(表2，条目3an，3ao)。此外，在N-(1-苯乙烯基)-乙酰胺的烯泾上采用不同的取代基团与三个丙酮酸乙酯反应。結果表明，在开放或循环形式的烯泾上的取代基团对反应产率和选择性的影响有限(表2，条目3ap-3as)。最后，用庞大的叔丁基取代苯基单元也以优异的收率和良好的选择性（表2入口3at),这意味着芳香环不是这种反应的先决条件，底物范围可以进一步扩大。
此外，这种级联反应可以在优化的条件下进行，只有轻微的侵蚀产量和DR(方案2).

表1。 级联反应的反应条件a

a所有反应均用化合物1的0.2mmol、化合物2的0.44mmol和

5%mmol催化剂在0.5mL的溶剂中进行

除非另有说明，否则在25°C处30分钟。 b转换是基于TLC分析测定。 c用粗反应混合物NMR测定DR。

表2。 级联反应的底物范围a，b

a所有反应均用化合物1的0.2毫摩尔，化合物2的0.44毫摩尔，在25°C下进行30分钟。 b用粗反应混合物NMR测定DR。

方案3。控制实验

在目前的情况下，具有乙酰基的亚迷你形式不太受欢 迎，因此延缓了反应。 最后，在N-（1-苯乙烯基）-乙酰胺的烯烃上安装了一个吸电子基团，反应需要较高的温度和较长的反应时间才能完成(方案3d)。 电子密度降低导致反应速率降低。 这一结果表明，这种反应涉及亲核加成，底物范围可以进一步扩大到缺电子底物。此外，还测试了随时间变化的pH缓冲溶液的产物3aa的稳定性。 结果表明，产物在中性溶液中会缓慢水解， 碱度的增加加速了水解过程，而酸度的增加则倾向于抑制过程。22

在这些控制实验的基础上，提出了这种级联反应的合理机制(计划 4)。 第一，强吸电子效应的

方案4。 拟议的机制

为了探讨这种反应的机理，进行了对照实验(方案 3)。 首先，在反应体系中加入额外的碱，发现反应需要较长的时间才能完成，并在TLC上观察到副产物(方案3a)。 这个结果解释了

乙酸的催化能力和乙酸形成时 原位中和反应需要更长的时间

完成与侧产品形成。 第二，用简单的丙酮酸乙酯取代3,3,3三氟丙酮酸乙酯，发现即使在升高的温度和拉长 的反应时间下，反应也没有发生(计划 3b)。 第三，在N-（1-苯乙烯基）-乙酰胺的氮上安装了甲基，导致反 应需要7h才能完成(方案3c)，表明亚胺形式是级联反应的可能中间体。

三氟甲基使2a成为良好的亲电基团，与N-（1-苯乙烯 基）-乙酰胺反应生成中间体ATHEN，中间体A通过分子 内酯化破坏酰胺键并形成中间体.

B. 随后，中间体B经过消除反应，得到完全共轭的中间体C和副产物

醋酸。 已知三氟甲基酮在适当的条件下倾向于形成半胺或恶唑啉，23

这促进了中间D的形成，也促进了最终的5-exo-Trig分 子内环化反应，得到了最终的二氢恶唑。 此外，在标准反应条件下，通过电喷雾电离(ESI)质谱分析检测与 中间体A、B、C和D相关的离子。 质量电荷比(m/z)与所提出的中间体一致，进一步验证了我们提出的机理。22 另外，一种新型的的来自三氟丙酮酸的系绳是关键中间用于构建这种二氢恶唑核心结构。24

总之，一种新颖高效的级联合成

开发了一种高收率立体选择性合成含三氟甲基二氢恶唑的方法。 该反应适用于缺电子、富电子芳烃、杂芳烃和烷基，并可耐受广泛的官能团。 对照实验表明，原位生成的副产物乙酸是该反应的催化剂。 该反应经过亲核加成minus;分子内酯化minus;消除亲核加成和5-EXO-Trig-环 化途径得到最终产物。 此外，三氟丙酮酸被证明是一种新型的系绳，可在含氧化合物的合成中进一步应用。

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* 辅助资料

有关支援资料可免费索取ACS 出版物网站 在DOI： 10.1021/acs.or- 格莱托。 9b00522.

一般资料和程序；1h，13还有19核磁共振谱(资料编号：[257056]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word

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